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Resumen: Es indudable que el asma bronquial continúa ocupando uno de los primeros lugares en la lista de las afecciones de la vía aérea, tanto en adultos como en niños; según las evidencias epidemiológicas disponibles, su prevalencia muestra una tendencia creciente, relacionada con diversos factores, entre los cuales merece la pena destacar el grave problema de la contaminación ambiental. En la actualidad, el asma es considerada como un trastorno inflamatorio crónico de la vía aérea, y la evolución del tratamiento de la entidad en las dos décadas pasadas refleja la mayor comprensión de su fisiopatología, lo que ha permitido el desarrollo de valiosas opciones terapéuticas. Trib Med 2002; 102: 23-30.

Introducción

El asma bronquial es una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas, que en los individuos susceptibles causa episodios recurrentes de sibilancias, disnea, dolor torácico y tos, particularmente en la mañana o durante la noche. Dichos episodios son el resultado de la obstrucción difusa y variable de las vías aéreas, la cual es reversible espontáneamente o con tratamiento farmacológico. Esta reversibilidad es uno de los rasgos que distinguen al asma bronquial de otras afecciones de la vía aérea, como la bronquiolitis, la bronquitis o el enfisema, pues en estas últimas la obstrucción al flujo aéreo tiene un carácter más persistente.

En Estados Unidos, la enfermedad afecta a cerca de 14,9 millones de personas, de acuerdo con los últimos estudios publicados en la literatura y es responsable de 1,5 millones de consultas a los servicios de urgencias, así como de más de 500.000 hospitalizaciones y 5.500 muertes cada año. Ello representa un gasto estimado en más de seis billones de dólares. Pese a la elevada prevalencia de la enfermedad, la tasa de mortalidad es baja (0,5 por 100.000 personas), pero ocasiona un importante consumo de los recursos de atención en salud y genera un grado significativo de discapacidad en las personas afectadas.

La enfermedad es más común en la infancia y afecta más a los niños que a las niñas, si bien la remisión es bastante frecuente y llega a ser de 25% a partir de la adolescencia. En contraste, entre los adultos la remisión prolongada de las manifestaciones asmáticas es infrecuente, los ataques tienden a ser más severos y el riesgo de muerte es mayor, sobre todo a partir de los 65 años de edad.

Un aspecto preocupante es el incremento sostenido de la prevalencia de la enfermedad en las últimas décadas, pues en los Estados Unidos aumentó en cerca de 75% entre 1982 y 1992, fenómeno que algunos atribuyen, al menos en parte, a la creciente contaminación ambiental.

De hecho, el asma bronquial es una enfermedad de alta prevalencia en las grandes ciudades de América Latina con reconocidos problemas de contaminación, como Ciudad de México y Santiago de Chile. Según las cifras oficiales publicadas por la Organización Panamericana de la Salud (correspondientes a 1997) en Colombia la prevalencia del asma es de 12%, con una mortalidad calculada en 1,6 por cada 100.000 personas.

Conceptos fisiopatológicos

Hoy se considera al asma bronquial como un proceso inflamatorio combinado con la disfunción del músculo liso de la vía aérea y sus rasgos distintivos comprenden la infiltración de la mucosa de la vía aérea por células inflamatorias, la hiperproducción de moco, la obstrucción de la luz bronquial, la prominente descamación de las células epiteliales, el edema de la pared de los bronquios (como resultado del incremento de la permeabilidad vascular) y la hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial.

Todos estos fenómenos son el resultado de la actividad de numerosos mediadores químicos liberados en forma masiva por los mastocitos, los eosinófilos y los linfocitos T y B que migran a la mucosa de las vías aéreas y son los responsables de las principales características del asma: la inflamación crónica, la obstrucción reversible y la hipe­r­reactividad bronquial.

Los estudios experimentales indican que la célula efectora central en el proceso inflamatorio es el linfocito T CD4+ o ayudador, perteneciente al subgrupo 2 (TH2), que producen diversas citocinas como IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13 y FEC-GM, entre otras, las cuales participan como mediadoras de la reacción alérgica, al promover tanto el crecimiento, la migración y la activación de los eosinófilos como la diferenciación de los mastocitos y la producción de IgE (figura 1).

Figura 1.

Algunas evidencias experimentales indican que en la génesis del asma puede participar un desequilibrio entre la población de linfocitos TH1 y TH2, consistente en el predominio de estos últimos. Tal concepto nace de la evidencia según la cual las células TH1 secretan IL 2 e INF-g, sustancias que contrarrestan la acción de las citocinas derivadas de los linfocitos TH2 y, en consecuencia, atenúan la inflamación alérgica. Este desequilibrio podría originarse en la infancia, pues como resultado de factores tróficos pla­centarios, la población de linfocitos T presente en el cordón umbilical del recién nacido es dirigida hacia el fenotipo TH2; además, las concentraciones disminuidas de INF-g durante el período neonatal, que reflejan la extensión del mencionado desequilibrio, pueden predecir el desarrollo ulterior de enfermedad alérgica y/o asma.

El incremento en la prevalencia del asma bronquial en los países occidentales, sustenta la denominada “hipótesis de la higiene”, según la cual el sistema inmune del infante, dirigido hacia la actividad TH2, necesita estímulos, oportunos y apropiados, del medio ambiente para crear una respuesta inmune balanceada. Así, durante este período crítico, la exposición a alergenos o agentes infecciosos estimularía el estado de equilibrio, al favorecer la expansión del fenotipo TH1 (desviación inmune).

Trabajos experimentales y epidemiológicos relacionan la presencia de anticuerpos del tipo IgE con la severidad del asma y la respuesta temprana y tardía de la vía aérea a los alergenos. Para desencadenar la síntesis de IgE, por las células plasmáticas, el alergeno inhalado debe entrar en contacto con las células dendríticas ubicadas en la mucosa de la vía aérea, las cuales migran hacia los ganglios linfáticos y presentan el antígeno a los linfocitos T y B. Estos últimos, en presencia de IL-4, IL-13, FEC-GM y el ligando de CD40 (derivados de los linfocitos T), devienen en células plasmáticas o plasmocitos, de modo que sintetizan y liberan grandes cantidades de IgE.

El anticuerpo circula brevemente en la sangre antes de unirse por su porción Fc a receptores de alta afinidad (FceRII) en la superficie de los mastocitos y los basófilos, así como a receptores de baja afinidad (FceRII) ubicados en la membrana celular de los linfocitos, los eosinófilos, las plaquetas y los macrófagos.

Las células progenitoras de mastocitos migran desde la médula ósea y llegan a la mucosa y submucosa para diferenciarse en células maduras. La interrelación antígeno-IgE-FceRI induce la activación de un sistema de señales dentro de la célula que ocasiona la liberación de mediadores preformados, como histamina, heparina, proteasas y diversas interleucinas (IL-4, IL-5, INF-g, FEC-GM y FNT-a), a la vez que promueve la síntesis de PGD2, leucotrienos (C4, D4 y E4) y FAP. Las citocinas liberadas por los mastocitos contribuyen a amplificar y perpetuar la respuesta inflamatoria y participan tanto en la reacción alérgica temprana, como en la tardía (figura 2).

En pacientes con asma bronquial, una vez que el alergeno es inhalado precipita la obstrucción aguda de la vía aérea al desencadenar a partir de los mastocitos la liberación de los mediadores mencionados.

Mientras que la histamina, los leucotrienos (en particular el leucotrieno C4) y la PGD2 causan contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación y aumento de la producción de moco, la IL4 estimula la síntesis de IgE en los plasmocitos y la IL-5 promueve la migración y activación de los eosinófilos.

Por lo general, esta fase temprana de la reacción alérgica se resuelve en la primera hora y cuatro a seis horas después, puede desarrollarse una fase prolongada, que se caracteriza por obstrucción del flujo aéreo, como resultado de la acción de las citocinas liberadas por las células inflamatorias, tanto propias del epitelio bronquial (mas­tocitos, macrófagos y células epiteliales), como reclutadas por la respuesta inmune (linfocitos y eosinófilos).

En la fase tardía, los linfocitos activados continúan liberando mediadores que mantienen la reacción inflamatoria, mientras que los eosinófilos producen citocinas proinflamatorias y agentes citotóxicos como proteína catiónica eosinofílica, FAP, peroxidasa, neurotoxina y proteína básica mayor; está última lesiona el epitelio e intensifica la reactividad bronquial, en tanto que el FAP ejerce un significativo efecto quimiotáctico sobre las plaquetas, los eosinófilos, los neutrófilos y los macrófago.

Entre las numerosas sustancias involucradas en la respuesta bronquial al alergeno, merece la pena señalar a los leucotrienos. Estas moléculas son sintetizadas por los eosinófilos, los basófilos y los macrófagos alveolares a partir del ácido araquidónico, en virtud a reacciones catalíticas secuenciales, en las cuales intervienen varias enzimas, de las cuales las más importantes son la fosfolipasa A2 y la enzima 5-lipooxigenasa.

Las células epiteliales, parecen ser reguladores críticos del proceso inflamatorio, pues a demás de ser una fuente importante de mediadores proinflamatorios, poseen la capacidad de alterar el tono bronquial y la reactividad de la vía aérea, a la vez que promueve  la activación y el reclutamiento celulares. El rango de mediadores producidos por las células epiteliales incluye prostaglandinas, PAF, óxido nítrico, radicales libres y sustancias quimiotácticas.

Uno de los hallazgos patognomónicos del asma es la hiperplasia y metaplasia de las glándulas submucosas, fenómeno que parecer ser el resultado del efecto de diversos secretagogos que incluyen leucotrienos, PGD2, histamina, proteína básica mayor (derivada de los eosinófilos) y sustancia P (liberada por las terminaciones nerviosas sensoriales). Esta alteración suele acompañarse de otros cambios progresivos en la citoarquitectura de la vía aérea, tales como proliferación del músculo liso y fibrosis subepitelial, con engrosamiento de la lámina reticular; dicha fibrosis resulta del aumento en el depósito de diversas clases de colágeno (tipo I, III y V) y fibronectica por debajo de la membrana basal.

Manifestaciones clínicas y diagnóstico

Los signos y síntomas clásicos de la exacerbación aguda del asma bronquial incluyen sibilancias, tirajes, opresión torácica, disnea, tórax hiperresonante a la percusión y tos, que suele ser persistente y, en ocasiones, productiva. Con frecuencia, los pacientes refieren otras alteraciones que si bien no son específicas, sugieren predisposición a la alergia, como rinitis, conjuntivitis y eczema. Las características de la tos y las sibilancias, así como la presencia de taquipnea, taquicardia o pulso paradójico (o sea, la reducción de la presión arterial sistólica en 10  a 12 mm de Hg durante la inspiración) son útiles para el diagnóstico diferencial y para establecer la severidad de la crisis. Es preciso señalar que la tos productiva, con un esputo mucoide o amarillento, no indica necesariamente que exista una infección subyacente (figura 3).

La determinación objetiva del grado de obstrucción de la vía aérea es necesaria para confirmar el diagnóstico en todos los pacientes, así como para evaluar la severidad y dirigir el manejo. Ello puede llevarse a cabo mediante la medición del VEF1, el FEP (es decir, el mayor flujo de aire que el paciente moviliza durante una espiración forzada) o la hi­perreactividad ante la inhalación de metacolina.

La obstrucción reversible del flujo puede ser ilustrada con una mejoría del VEF1 15 minutos después de la administración de un agonista b2 inhalado o tras un ciclo de glucocorticoides inhalados durante 7 a 14 días y una mejoría de 12% o más en la cifra de VEF1 (al menos 180 mL) es significativa. Puesto que el FEP es menor en la mañana y máximo entre las 12 m y las 2 pm, una diferencia por encima de 20% entre las lecturas obtenidas en la mañana y en la tarde es válida para hacer el diagnóstico.

La prueba de provocación con metacolina es útil en personas con tos y espirometría normal o en aquellas con flujo aéreo normal en reposo. En general, una disminución del VEF1 mayor de 20% tras la exposición a metacolina apoya el diagnóstico de asma. No obstante, si bien es una prueba bastante sensible, no es específica de asma y puede arrojar resultados positivos en sujetos con afecciones tales como bronquiolitis crónica o fibrosis quística.

En cuanto a los estudios radiológicos del tórax, estos suelen ser normales y sólo ocasionalmente pueden encontrarse algunos cambios indicativos de engrosamiento de la pared bronquial; así mismo, durante la crisis aguda es posible observar cambios propios de la hiperinsuflación pulmonar y en muy contadas ocasiones las radiografías muestran infiltrados pulmonares, neumotórax o atelectasias. Sin embargo, es conveniente solicitar rayos X de tórax en los adultos con síntomas asmáticos de reciente aparición, para identificar otras posibles causas de la sintomatología.

En el diagnóstico diferencial del asma hay que tener en cuenta varias afecciones que se manifiestan por disnea y sibilancias y, en ocasiones, pueden acompañarse de obstrucción parcial de la vía aérea. Es el caso de la tra­queo­bronquitis viral, el síndrome de Churg-Strauss, el edema pulmonar secundario a insuficiencia cardíaca congestiva o tromboembolismo pulmonar, los abscesos retrofaríngeos, la mediastinitis fibrosa, la difteria, los tumores orofaríngeos, laríngeos o traqueales, la sarcoidosis y la amiloidosis traqueobronquial, entre otras.

Por otra parte, en todo paciente es necesario establecer si padece alguna de las formas específicas de la enfermedad, que incluyen el asma inducida por el ejercicio; la provocada por ácido acetil salicílico (aspirina); el asma inducida por sulfitos o tartrazina; aquella de aparición nocturna, la de tipo ocupacional y el asma asociada a la aspergilosis broncopulmonar.

De forma característica, la crisis asmática inducida por el ejercicio ocurre después de terminar la actividad física y su severidad está relacionada directamente con la intensidad del ejercicio y las características del aire inspirado (temperatura y humedad relativa), pues entre más frío y seco sea este, mayor resulta la obstrucción respiratoria inducida; es usual que el episodio remita de manera espontánea al cabo de 30 a 60 minutos.

La ingestión de aspirina, incluso mínimas dosis, puede desencadenar un episodio agudo de asma hasta en 20% de los asmáticos, como resultado de una reacción de idiosincracia, si bien algunos expertos han postulado que esta  reacción puede ser el resultado del bloqueo de la enzima ciclooxigenasa por parte de la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos, de modo que el ácido araquidónico en vez de usarse para producir prostaglandinas, ingresa a la vía de síntesis de leucotrienos con actividad broncoconstrictora. La idiosincracia también está involucrada en la génesis del asma inducida por sulfitos o tartrazina, compuestos presentes en distintas clases de alimentos procesados.

La denominación de asma ocupacional se aplica a la enfermedad que aparece como resultado de la exposición prolongada a una sustancia inhalable específica presente en el sitio de trabajo y afecta a cerca de 10% de todos los asmáticos. Entre las sustancias involucradas están los isocianatos, los anhídridos, ciertos metales (cromo, platino, níquel), algunas enzimas biológicas (como pepsina y tripsina) empleadas en la industria farmacéutica y en la fabricación de detergentes, y distintas clases de medicamentos (formaldehido, urea, antibióticos, azodicarbonamida).

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