Papel
del zinc en
la endocrinología pediátrica
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El zinc y las gónadas
El contenido de zinc en la próstata, el líquido seminal y el esperma eyaculado es muy alto, y en el testículo es un factor esencial para la espermatogénesis;30 su concentración aumenta en el esperma cuando este se pone en contacto con el líquido seminal, y, tal vez, durante su travesía desde el testículo hasta la uretra.31
El zinc también está involucrado en un número de funciones de importancia para la fisiología espermática; así, aquel que procede de la próstata asegura la estabilidad de la estructura cuaternaria de la cromatina en los espermatozoides y preserva la integridad del genoma.32
Kvist y colaboradores hallaron una relación positiva entre el contenido de zinc del núcleo espermático y la resistencia de la cromatina a tornarse menos densa cuando se la expone a un detergente; también observaron que los hombres infértiles exhiben una menor estabilidad de la cromatina espermática y concentraciones más bajas de zinc en el esperma, que los sujetos fértiles. Al parecer, las bajas concentraciones espermáticas de zinc alteran la estabilidad estructural de la cromatina y, en consecuencia, están asociadas a una mayor vulnerabilidad del genoma masculino.32
La presencia de zinc en el esperma parece estar involucrada en la penetración y en la fertilización,30 pues este elemento contribuye al enganche estable de la cabeza del espermatozoide a la cola y en el momento en que este penetra dentro del oocito, la brusca disminución de las concentraciones de zinc induce la separación de la cabeza y la cola. Así mismo, tras la penetración del espermatozoide, es la falta de zinc la que facilita el proceso de descondensación necesario para la formación del pronúcleo.34
En un estudio in vitro empleando tejidos testiculares de ratones, se encontró que el zinc en presencia del calcio, producía un aumento de la respuesta del AMP cíclica y la testosterona a la gonadotropina coriónica humana (GCh); no obstante, dicho aumento no se verificó en ausencia de calcio, lo cual indica que el zinc actúa sinérgicamente con el calcio y desempeña un papel esencial en la función testicular.35
En ratones, la deficiencia de zinc ocasiona atrofia de los túbulos seminíferos, falla en la espermatogénesis y menor secreción de testosterona.30 McClain y colaboradores observaron en ratones con deficiencia de zinc, una respuesta apropiada de la hormona luteinizante y de la hormona folículoestimulante hipofisiarias a la administración de la hormona liberadora de GCh y, al mismo tiempo, una respuesta insuficiente de la testosterona a la administración de la GCh. La conclusión de los autores fue que el hipogonadismo en los ratones con deficiencia de zinc era el resultado de la falla de las células de Leydig, pero no de la disfunción del eje hipotálamo-hipófisis.36
La deficiencia de zinc altera la respuesta de las células de Leydig a las gonadotropinas y puede causar hipogonadismo primario, tanto en los humanos como en los animales de experimentación. Abbasi y colaboradores llevaron a cabo un estudio durante el cual indujeron deficiencia del oligoelemento en hombres y hallaron que la concentración básica del esperma y la cuenta total del mismo, por eyaculación, disminuyó de manera significativa después de la restricción del metal en la dieta y regresó al estado normal tras 6-12 meses de la administración de suplementos por vía oral; este estudio ha demostrado que la restricción dietética del zinc puede afectar de forma adversa la función testicular.37 Hunt y colaboradores también observaron disminución de las concentraciones de la testosterona sérica y del volumen seminal, por eyaculación, en voluntarios masculinos saludables alimentados con una dieta deficiente en zinc durante 35 días.38
Otra posible explicación de la relación entre la deficiencia de zinc y el hipogonadismo tiene que ver con los receptores de las hormonas esteroideas, los cuales contienen un complejo de asas de zinc que funcionan como factores de transcripción de los dominios fijadores de ADN; dicho complejo constituye una estructura en donde el átomo de zinc es indispensable para la fijación del ADN, porque está conectado de manera tetrahédrica con cisteínas e histidinas; por lo tanto, la deficiencia de zinc puede limitar la función de los receptores para hormonas esteroideas y, por consiguiente, reducir la acción de los esteroides. Sin embargo, no existen datos clínicos y experimentales que respalde tal hipótesis
Prasad y colaboradores, en 1963, fueron los primeros en describir casos de hipogonadismo humano debidos a deficiencia de zinc. Los pacientes masculinos tenían hipogonadismo y marcada talla baja; el vello pubiano apareció en todos ellos de siete a doce semanas después de haber comenzado la suplementación con zinc, los genitales crecieron hasta asumir el tamaño normal y los caracteres sexuales secundarios se desarrollaron en las siguientes 12 a 24 semanas de la terapia.6
El zinc también es muy importante para la función reproductora femenina y resulta necesario para el proceso normal de ovulación y fertilización. Ronaghy y Halsted informaron sobre dos mujeres con talla baja e hipogonadismo, tratadas con suplementos orales de zinc, que alcanzaron desarrollo sexual y un tirón en el crecimiento.40 La deficiencia de este oligoelemento durante el embarazo se acompaña de un aumento de morbilidad materna, toxemia relacionada con el embarazo, aborto espontáneo, gestación prolongada o prematuridad, trabajo de parto insuficiente, hemorragia por atonía, aumento del riesgo de malformaciones fetales y retardo del crecimiento intrauterino. Estos diversos efectos del zinc pueden explicarse por sus diferentes procesos sobre el metabolismo de los esteroides sexuales, junto con el de las prostaglandinas 41
Se ha demostrado que el zinc inhibe la secreción de prolactina procedente de la hipófisis anterior. Brandao-Neto y colaboradores estudiaron la respuesta de la prolactina plasmática tras a la administración de zinc por vía oral en adultos de ambos sexos, y observaron cómo, en todos los sujetos, las concentraciones de prolactina disminuían de forma significativa por debajo de las cifras basales en respuesta a concentraciones crecientes de zinc en el plasma.42 Si bien el mecanismo inhibidor no queda claro, el zinc podría afectar la función reproductora, en los humanos, debido a fluctuaciones de la secreción de prolactina.
Zinc y tiroides
En las afecciones tiroideas se han observado marcadas alteraciones en la homeostasis del zinc, entre ellas un menor contenido de este elemento en los eritrocitos de los pacientes hipertorioideos, que, además, es inversamente proporcional a las concentraciones plasmáticas de tiroxina (T4), si bien las cifras plasmáticas de zinc se mantienen en el rango normal. De otra parte, los pacientes hipertiroideos secretaron mayores cantidades de zinc que los controles, lo cual indicaba un proceso catabólico. Tal aumento de la pérdida urinaria refleja un cambio de la distribución del zinc plasmático entre la fracción ultrafiltrable y los complejos albúmina-Zn. Por otra parte, en pacientes con hipotiroidismo, el contenido de esta sustancia en el eritrocito fue mucho más elevado que lo normal, mientras que la presencia del mismo en los leucocitos y su excreción urinaria mostraban cifras por debajo de lo normal.43,44
Yoshida y sus colegas midieron el contenido de zinc en los eritrocitos de 28 voluntarios sanos y 46 pacientes con hipertiroidismo y observaron una significativa correlación negativa entre el contenido de zinc en el eritrocito y las concentraciones plasmáticas de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3); además, detectaron que después de tratar a 17 pacientes hipertiroideos con medicamentos antitiroideos, las concentraciones plasmáticas promedio tanto de T4 como de T3 regresaron al estado normal, en el curso de cuatro semanas, mientras que la normalización de la concentración de zinc de los eritrocitos se retrasó aproximadamente dos meses. Los valores de dicho elemento en el eritrocito concordaron de forma significativa con las cifras plasmáticas tanto de T4 como de T3, obtenidas 0, 4, 8 y 12 semanas antes de las pruebas efectuadas en el eritrocito. La relación recíproca más alta se observó entre las concentraciones de zinc en el eritrocito y aquellas de T4 y de T3 en plasma, medidas 8 semanas antes. Por consiguiente, ellos sugirieron que el contenido del oligoelemento en el eritrocito de pacientes hipertiroideos reflejó el promedio del nivel de hormona tiroidea, medido con anterioridad durante varios meses.45
La deficiencia de zinc deteriora el metabolismo de las hormonas tiroideas. Kralik y colaboradores encontraron que los ratones (machos) de raza Sprague-Dawley alimentados con dieta baja en zinc durante 40 días, desarrollaban una disminución de aproximadamente 30% en las concentraciones séricas de T3 y de T4 libre, al compararlos con animales alimentados con una dieta adecuada de zinc.46 Wada y King midieron el metabolismo basal y las hormonas tiroideas en el plasma de hombres jóvenes saludables alimentados con dietas bajas en zinc durante 54 días y después los alimentaron con dietas con un contenido adecuado del elemento, durante otros 9 días; así, observaron que tanto el metabolismo basal como las cifras séricas de T4 libre disminuyeron significativamente durante el período de alimentación con dietas bajas en zinc, para luego aumentar cuando se adicionó el mineral a la dieta.47
Se han evaluado los efectos del zinc suplementario en la función de la tiroides en algunos estados patológicos. Arreola y colaboradores informaron que el complemento de zinc por vía oral aumenta el nivel plasmático de hormona estimulante del tiroides (HET oTSH), T3, T4 y zinc en pacientes urémicos sometidos a diálisis peritoneal, quienes tenían deficiencia del oligoelemento al comenzar el estudio. También describieron una íntima relación entre los valores plasmáticos del zinc,HET, T3 y T4, y sugirieron que la deficiencia del primero podría desempeñar un papel en la biosíntesis o liberación de las hormonas tiroideas en la insuficiencia renal crónica .48 Nishiyama y colaboradores evaluaron los efectos de los suplementos de zinc sobre la función tiroidea en pacientes inválidos con deficiencia leve a moderada del mencionado oligoelemento y con valores séricos bajos de T3 libre y normales de T4 y mostraron, después de la inyección de hormona liberadora de tirotropina (HLT oTRH), aumento de la reacción de la HET del suero. El complemento con zinc por vía oral por 12 meses produjo la normalización de T3 libre en suero y de las reacciones de HET inducidas por la inyección de HLT. Los autores sugirieron que en humanos el zinc interviene en la conversión de T4 a T3.49
Es bien conocido que los trastornos tiroideos son comunes en los pacientes con síndrome de Down y en los niños con este síndrome también se ha demostrado una deficiencia marginal de zinc, biológicamente relevante50 Varios estudios efectuados para evaluar los efectos de la complementación de zinc sobre la función tiroidea en pacientes con síndrome de Down, revelaron efectos positivos variables.51,52 Bucci y colaboradores evaluaron el papel de la deficiencia del oligoelemento en el hipotiroidismo subclínico y los cambios en la función tiroidea en los niños con síndrome de Down cíclicamente complementados con sulfato de zinc. Se observaron relaciones inversas entre contenidos séricos de zincy HET; al principio del estudio se encontraron niveles más altos de la hormona en los pacientes con hipozincemia. Después de seis meses de complementación con zinc por vía oral, se observó una mejora de la función tiroidea en los pacientes con hipozincemia. Al final del estudio, después del segundo ciclo de suplencia con zinc, la HET disminuyó en los pacientes con hipozincemia, ya tratados, sin que hubiese diferencia alguna en los pacientes con valores normales de zinc.53
Se ha sugerido que el zinc tenga un efecto inhibidor en la secreción de calcitonina por el tejido tiroideo. Nishiyama y colaboradores observaron que la infusión de zinc producía una disminución en la concentración de calcitonina del suero, pero ningún cambio se notó en los valores de calcio ionizado y de hormona paratiroidea en pacientes de talla baja y diabetes insulinodependiente, y en controles cotejados por edades.54 El mecanismo, sin embargo, queda por ser elucidado. Puesto que los receptores de la hormona tiroidea contienen asas de zinc, al igual que los receptores de las hormonas esteroideas, se ha especulado que la deficiencia de este elemento podría causar hipofunción tiroidea; sin embargo, no existe ningún dato clínico o experimental, que sustente tal hipótesis
Zinc y metabolismo de la glucosa
La diabetes afecta la homeostasis del zinc de diversas formas. En muchos estudios se ha puesto en evidencia una elevada excreción urinaria de zinc en pacientes con diabetes (tipo I o tipo II), en comparación con controles sanos.55,56 Se sugirió que la hiperzincuria era producto más de la hiperglucemia que de cualquier efecto específico de la insulina sobre el túbulo renal.57 El-Yazigi y colaboradores encontraron una relación positiva entre la excreción urinaria de zinc y las concentraciones sanguíneas de la hemoglobina A1c;58 sin embargo, el mecanismo de la hiperzincuria en los pacientes diabéticos aún es poco claro.
En diferentes estudios se encontraron menores valores de zinc en el plasma de los sujetos con diabetes, en comparación con los controles55,59 y otros autores han demostrado la inexistencia de diferencias significativas entre ellos.56 Con respecto a las complicaciones específicas asociadas con la diabetes, no se detectaron diferencias apreciables en las concentraciones del zinc plasmático, ni en las actividades de la cobre-Zn-superoxidodismutasa en los eritrocitos, entre los pacientes diabéticos con retinopatía, hipertensión o enfermedad microvascular y aquellos sin ninguna complicación.55
Ahora bien, la insulina es producida por las células beta de los islotes pancreáticos y la presencia intracelular de zinc permite el ensamblaje de los monómeros de insulina en forma dimérica para su almacenamiento y secreción como cristales de zinc In vitro, en presencia de zinc y pH neutro, la insulina dimérica se ensambla ulteriormente en un hexámero que consiste de tres unidades diméricas (figura 3).
Figura 3.
Esta forma de insulina es relativamente estable y es la que suele usarse en la preparación farmacológica. Desde los años treinta, cuando la insulina empezaba a estar disponible en el mercado para su uso comercial, se añadía zinc para formar la protamina-Zn-insulina, una forma de absorción lenta y de duración prolongada, de manera que se necesitaba un menor número de inyecciones.57 Puesto que el zinc desempeña un importante papel en la síntesis, almacenamiento y secreción de la insulina, así como en la integridad de conformación de la misma en forma hexamérica, la deficiencia de Zn bien puede afectar de modo adverso la habilidad de las células beta para la producción y secreción de la hormona.57.
En animales de experimentación, la deficiencia de zinc en la dieta provoca un estado de tolerancia a la glucosa de tipo diabético.60 Es controversial si la baja ingestión de zinc modifica la aparición o la progresión de la diabetes en humanos. Haglund y colaboradores evaluaron la asociación entre el inicio de la diabetes tipo I y la ingestión de Zn contenido en el agua potable, en un grupo de niños suecos, para lo cual diseñaron un estudio de casos y controles encaminado a comparar los pacientes diabéticos con sujetos control, una vez establecido el contenido de zinc en el agua corriente en muestras biogeoquí-micas tomadas de áreas residenciales. Los investigadores observaron que una concentración alta de zinc en el agua corriente estaba asociada a un riesgo apreciablemente menor de desarrollar diabetes; además, en las pequeñas áreas rurales, donde el agua potable se obtiene de pozos locales, se encontró una asociación aún más estrecha entre el zinc y el riesgo de diabetes. Los autores concluyeron que una exposición por largo tiempo al agua potable con bajo contenido de zinc podría contribuir al desarrollo de la enfermedad, a menos que se instituyese una dieta suplementaria con un contenido suficiente de dicho metal.61
Se considera que la etiología de la diabetes tipo I es el resultado de la agresión autoinmune contra las células beta de los islotes pancreáticos, con la subsiguiente destrucción de tales células. Uno de los mecanismos propuestos para explicar la génesis de los procesos inmunológicos que lesionan las células del páncreas, es a través de la inducción (mediada por la citosina) de agentes oxidantes intracelulares, en particular, radicales libres. Puesto que el zinc es un factor esencial en una variedad de enzimas antioxidantes, como las superoxidodismutasas, las catalasas y las peroxidasas, sería de esperarse que su deficiencia contribuya al daño celular observado en la diabetes.62 Varias complicaciones de la diabetes pueden relacionarse con el aumento de oxidantes intracelulares y de radicales libres asociados con las disminuciones del contenido intracelular de zinc y de las enzimas antioxidantes que dependen de este.57
No queda claro el papel del zinc en el manejo clínico de la diabetes, de sus complicaciones o en su prevención.57 Aunque se han realizado algunos ensayos en los cuales pacientes diabéticos recibieron suplementos de zinc con el objetivo de controlar la enfermedad, esta medida no resultó exitosa.56,59
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