Papel del zinc en
la endocrinología pediátrica

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Masayuki Kaji, MD, PhD*
*División de Endocrinología y Metabolismo, Hospital Infantil Shizuoka, Japón.
Solicitud de separatas a: División de Endocrinología y Metabolismo,
Hospital Infantil Shizuoka, 860 Urushiyama, Shizuoka 420-8660, Japón  (Dr Kaji).

Resumen: El zinc (Zn) es un oligoelemento nutritivo esencial para el sistema endocrino, pues es necesario para la actividad de más de 300 enzimas involucradas en el proceso de síntesis del ácido nucleico y las proteínas, así como en la división celular; además, es esencial para el crecimiento y la función reproductiva. Su deficiencia causa, entre otras, retardo del crecimiento y del desarrollo sexual. La adición de un suplemento de zinc es útil para promover el crecimiento y el desarrollo sexual en los niños con deficiencia de dicho elemento y este elemento también desempeña una importante función en la espermatogénesis y asegura la estabilidad de la estructura de la cromatina en los espermatozoides. Las enfermedades de la glándula tiroides pueden acompañarse de marcadas alteraciones en la homeostasis del zinc, pues la deficiencia de este altera el metabolismo de las hormonas tiroideas. La diabetes afecta la homeostasis del zinc de muchas maneras: así, en presencia del mismo, las moléculas de insulina se congregan en  forma dimérica in vivo y hexamérica in vitro. La deficiencia de zinc todavía constituye un problema mundial de salud pública.  Trib med 2002; 102 (1): 39-49 (Int Pediatr. 2001;16(3): 1-7).

Palabras clave: zinc, deficiencia de zinc, sistema endocrino, enzimas, diabetes mellitus, crecimiento, función gonadal, metabolismo de la glucosa, bajo peso al nacer

Introducción

El zinc (Zn) mantiene estrechas interrelaciones con el sistema endocrino; es esencial para el crecimiento normal, la función reproductora, la actividad tiroidea y participa en el metabolismo de la glucosa. Por consiguiente, su deficiencia causa retraso del crecimiento, demora de la maduración sexual, hipogonadismo, trastornos tiroideos y menoscabo de la tolerancia a la glucosa. Por reciprocidad, muchas hormonas parecen influir sobre la disponibilidad de este elemento en el organismo. En este artículo se discutirán  las interrelaciones  entre zinc y el crecimiento, la función gonadal, la actividad tiroidea y el metabolismo de la glucosa.

Zinc y crecimiento

El análisis histoquímico de la hipófisis anterior muestra altas concentraciones de zinc en el interior de los gránulos secretores de las células somatotropas, productoras de hormona del crecimiento (HC). Dicha hormona es sintetizada y secretada dentro de gránulos de almacenamiento, antes de su descarga desde la hipófisis anterior.

El zinc induce la formación de un dímero de la HC, de tal manera que dos inones de zinc forman una unión cooperativa en cada dímero de la hormona, confiriéndole mayor estabilidad a cada monómero y la formación del complejo dimérico es fundamental para el almacenamiento de la HC en el gránulo secretor.2 Sin embrgo, aún no se sabe cómo funciona el zinc en el momento de la descarga de la hormona a partir de las células (figura 1).

La deficiencia de zinc afecta el metabolismo de la HC y se ha demostrado que cambios en la concentración de esta hormona influyen en, o se acompañan de, cambios relacionados con las concentraciones de zinc en sangre, orina y otros tejidos.3 Aihara y colaboradores reportaron que en los pacientes con deficiencia de HC el promedio de concentración plasmática de zinc estaba dentro de límites normales antes del tratamiento, pero disminuía de modo apreciable después de cuatro a 12 meses de administración de HC; así mismo, la eliminación urinaria de zinc fue muy superior en los controles, antes del tratamiento, y disminuyó de forma importante después de la terapia con la hormona en cuestión.4

Un reciente estudio nuestro mostró cómo las concentraciones de zinc en el cabello de pacientes con deficiencia de HC, bajo  terapia de reemplazo hormonal, eran cerca de 1,5 veces mayores que en los controles. Pensamos que la HC podría promover la absorción intestinal de zinc y/o inducir la fijación del metal en las células de la raíz del cabello.5

Por otra parte, en los pacientes con acromegalia existe una correlación negativa entre los valores plasmáticos de zinc y de HC y una relación positiva entre la excreción urinaria del mineral y las concentraciones séricas de la hormona; después de la adenomectomía, ocurrió un aumentó de las cifras de zinc en plasma y disminución de sus concentraciones en orina.4 Estos hallazgos pueden reflejar un balance negativo de zinc y su deficiencia crónica moderada en algunos pacientes con insuficiencia de HC, tratados por largo tiempo con suplencia hormonal y en los acromegálicos sin tratamiento; además, hace pensar en el aumento de la demanda del oligoelemento durante la fase de máximo crecimiento, o en el crecimiento excesivo fomentado por la HC.4 El zinc puede ser un factor limitante de los mecanismos de regulación del crecimiento, al modular tanto la liberación como la actividad de la HC.3

En 1963, Prasad y colaboradores fueron los primeros en informar sobre el retraso del crecimiento debido a deficiencia de zinc en humanos. Los pacientes tenían una notable talla baja e hipogonadismo. Se demostró la deficiencia del zinc por su menor concentración en  plasma, eritrocitos y pelo; los estudios con el Zn65 revelaron que el recambio del mismo en el plasma aumentó, el depósito intercambiable de 24 horas disminuyó y la excreción en materia fecal y orina fue menor en los sujetos con retraso de crecimiento que en los controles.6 Ulteriores estudios mostraron que el ritmo de crecimiento era superior en los pacientes tratados con suplementos de zinc, en comparación con aquellos que ingerían solamente una dieta proteínica animal adecuada.7

Desde entonces, varios informes provenientes de diferentes partes del mundo describen muchos casos de dificultad de crecimiento marginal o moderado en niños con deficiencia de zinc como consecuencia de una ingestión inadecuada del mismo.8, 9 Parece que tal deficiencia prevalece por igual en todo el mundo, tanto en países desarrollados como en las naciones en vías de desarrollo.7 Favier ha señalado que, según el país, de 5% a 30% de los niños sufren deficiencia moderada de zinc y esta puede ser la responsable de una talla pequeña respecto a la edad.10 Esos informes mostraron los efectos positivos, causados en la velocidad de crecimiento en los niños con deficiencia de zinc, como resultado de la implementación de la terapia de suplencia oral con dicho elemento.7-10

Existen pocos informes concernientes a la relación entre la deficiencia de zinc y la insuficiencia de secreción de HC. Nishi y colaboradores describieron un niño japonés de 13 años con trastornos del crecimiento, que tenía una deficiencia parcial de HC, debida a la ausencia crónica y moderada de zinc, pues consumía una dieta baja en proteínas animales, basada principalmente en arroz y vegetales, porque no le gustaban las carnes, pescados, huevos y productos de la leche que son ricos en zinc. Las concentraciones plasmáticas del oligoelemento y las respuestas de la HC a las pruebas de estímulos farmacológicos eran bajas. Después de tres meses de  tratamiento con complementos de zinc por vía oral, sin embargo, su ritmo de crecimiento mejoró sin apelar a tratamiento de reemplazo de HC, a la vez que aumentaron las concentraciones plasmáticas de zinc y las respuestas de la HC a las mencionadas pruebas, hasta llegar a valores normales.11

La deficiencia de zinc en mujeres embarazadas causa retraso de crecimiento fetal. Kirksey y colaboradores revelaron una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas maternas de dicho elemento en la mitad del embarazo y el peso del niño al nacer.12 Neggers y colaboradores describieron que la prevalencia de niños con bajo peso al nacer era sustancialmente mayor (ocho veces) entre las madres con bajas concentraciones séricas de zinc al principio del embarazo, independientemente de otros factores de riesgo.13 No obstante, varios estudios no han encontrado relación alguna entre el grado nutricional de zinc en la madre y el producto del embarazo;14, 15 sin embargo, Tamura y colaboradores mencionaron que si las concentraciones plasmáticas del mencionado oligoelemento fuesen un indicador confiable del grado nutricional del mismo en la mujer embarazada, ellos deberían haber encontrado, en su estudio, una correlación positiva entre las concentraciones de zinc plasmático y el resultado de varias mediciones neonatales,15 pues, las medidas de las concentraciones plasmáticas no se consideran tan útiles en el cálculo del grado nutricional del zinc marginal.16

Existe controversia sobre los efectos que se presentan en el feto tras la administración de suplementos de zinc a la madre.17-20 Ello es de particular interés si se tiene en cuanta la alta incidencia de recién nacidos con bajo peso al nacer en muchos países africanos y del sur de Asia; por ejemplo, entre 40% y 50% de nacidos vivos en Bangladesh, clasificados como de bajo peso al nacer, presentan retardo intrauterino del crecimiento fetal (RIUCF).20 Los niños nacidos con esta afección muestran una tasa de mortalidad más alta y tienen un riesgo de retraso del crecimiento y desarrollo mayor que aquellos con peso normal al nacer. Las intervenciones oportunas destinadas a prevenir el peso bajo al nacer son, por lo tanto, estrategias potenciales importantes para reducir la mala nutrición infantil y mejorar la salud del niño.20

En los países desarrollados, los complementos de zinc suministrados a la madre durante el embarazo constituyen una posible intervención nutricional para favorecer el crecimiento del feto dentro del útero y prevenir el bajo peso al nacer.21 De hecho, no pocos estudios revelan que dichos complementos reducen la incidencia de RIUCF;18,19 sin embargo, no hay consistencia en los resultados obtenidos a ese respecto, pues parece que las muestras estudiadas eran pequeñas o se trataba de  poblaciones sometidas a factores de riesgo de bajo peso al nacer y una deficiencia de zinc.20 Mahomed y colaboradores llevaron a cabo en el Reino Unido un estudio prospectivo doble ciego para evaluar el efecto de la suplencia de zinc, durante el embarazo, relacionado con el peso del recién nacido; ellos encontraron que no existía diferencia con relación a edad gestacional, peso al nacer, anormalidades neonatales y complicaciones del trabajo de parto y del alumbramiento entre las madres a quienes se les había suministrado el suplemento y aquellas que recibieron placebo.17 Se especula ahora que, durante el embarazo, el complemento de zinc puede beneficiar solamente a las poblaciones con deficiencia del mismo y con alto riesgo de tener un precario crecimiento fetal.20

La deficiencia marginal de zinc parece prevalecer durante la lactancia aún en los países desarrollados. Michaelsen y col.aboradores examinaron la ingestión de zinc y el estado de salud de lactantes saludables a término, desde el nacimiento hasta los 12 meses de edad en Dinamarca y encontraron en muchos sujetos un nivel subóptimo del oligoelemento durante la infancia tardía y también describieron que las concentraciones séricas de este, a los 9 meses, mostraban una curva ascendente paralela a la del ritmo de crecimiento registrado entre los seis y los nueve meses de vida.22

En 1993, Nakamura y colaboradores llevaron a cabo el primer estudio de control acotado por edad que mostró cómo el suplemento de zinc por vía oral mejora eficazmente el ritmo de crecimiento en niños de talla baja con deficiencia marginal de zinc. Tales autores informaron que dicho suplemento provocaba aumento del factor del crecimiento semejante a la insulina-1, así como de la osteocalcina y de la actividad de la fosfatasa alcalina.16 Por el contrario, Prentice reportó que los suplementos de zinc no tuvieron efectos beneficiosos sobre el crecimiento en un grupo de niños guatemaltecos, si bien el período de tratamiento, relativamente corto (25 semanas), pudo haber sido insuficiente para detectar cambios útiles en la velocidad del crecimiento.23

Nosotros investigamos el grado nutricional del zinc en niños japoneses de corta estatura con secreción normal de hormona del crecimiento. Para tal fin, utilizamos la prueba de depuración del zinc corporal, recomendada  para detectar el estado marginal del mismo, a la vez que registramos los efectos de la suplencia oral en niños de corta estatura. Los resultados indicaron que cerca de 60% de los niños con talla baja también presentaban deficiencia marginal de zinc y que la suplencia oral con dicho elemento se acompañó de ganancia de estatura en los niños, pero no así en las niñas. También encontramos una correlación significativa entre los valores de la depuración del zinc corporal y los aumentos porcentuales de la velocidad de crecimiento, después de administrar un suplemento por vía oral en los muchachos, lo cual indicaba que cuanto más grave era el grado de deficiencia de zinc, más eficiente resultaba la suplencia oral del mismo, respecto a la ganancia de estatura.24

La razón de tan alta incidencia de deficiencia marginal de zinc en los niños puede deberse principalmente a la reciente prevalencia, en su dieta, de alimentos precocidos, bocadillos y comidas ocasionales. No están claras las causas de la diferente respuesta al suplemento oral de zinc según el sexo, hecho que también fue reportado en el estudio realizado en Chile por Castillo-Durán y colaboradores, quienes obtuvieron resultados semejantes, pues el suplemento oral mejoró la ganancia de estatura en los varones con talla baja idiopática, pero no ejerció ningún efecto sobre la velocidad de crecimiento en las niñas. Entonces, postularon la hipótesis según la cual el predominio del cromosoma X en las mujeres de origen indígena era la causa de la poca ganancia de estatura en las niñas,25 suposición que deja siempre en duda el papel del zinc en dicha situación y se presta a mayores controversias.

El zinc es necesario para la actividad de más de 300 enzimas (metalenzimas) y es por ello que está localizado en los sitios activos de muchas enzimas, entre ellas la ADN-polimerasa, la ARN-polimerasa y la timidinacinasa. Puesto que estas enzimas son importantes para la síntesis de los ácidos nucleicos y las  proteínas, a la vez que participan de manera central en los procesos de división celular, puede considerarse que el zinc es un elemento esencial para el crecimiento; además, es probable que varios centenares de  nucleoproteínas que contienen dicho metal estén implicadas en la expresión genética de numerosas proteínas.7

La deficiencia del zinc puede afectar de modo adverso la producción de HC y/o su secreción.11 Puesto que el zinc desempeña un papel importante en la síntesis de la proteína IGF-I, dicha función puede disminuir como resultado de la deficiencia del oligoelemento. Ninh y colaboradores informaron que en ratas con carencia de zinc, las bajas concentraciones de IGF-I estaban estrechamente relacionadas con una menor  expresión genética del IGF-I hepático y con una reducción del número de los receptores hepáticos para HC y de la proteína fijadora de hormona de crecimiento (PFHC o GHBP del inglés Growth Hormone Binding Protein); estos autores sugieren que la disminución de los receptores hepáticos de HC y/o bajas concentraciones de PFHC podrían ser los responsables de las bajas concentraciones circulantes de IGF-I en animales con la mencionada deficiencia.26 

La presencia de una gran cantidad de zinc en el tejido óseo sugiere que este elemento juega un papel importante en el desarrollo del sistema esquelético.3 El retardo del crecimiento óseo es un hallazgo corriente en varias afecciones asociadas con deficiencia de zinc, pues este tiene un efecto estimulante en la formación y mineralización de los huesos27 y su función  primordial es facilitar el depósito de calcio en la diáfisis del hueso.

El zinc es necesario para la actividad de la fosfatasa alcalina, enzima producida principalmente por los osteoblastos y cuya función primordial es facilitar el depósito del calcio sobre la matriz ósea. La administración de vitamina D3 o de zinc produce un aumento significativo en la actividad de la fosfatasa alcalina ósea y en el contenido de ADN del hueso. Es más, los efectos positivos de la administración de la vitamina D3 sobre la actividad de la fosfatasa alcalina aumentan en forma sinérgica como resultado del tratamiento simultaneo con zinc.28 Se ha demostrado que los receptores para la 1,25-dihidroxivitamina D3 poseen dos asas que contienen zinc, ubicadas en el sitio de interacción con el ADN.29 Una posible función de esta molécula es la de potenciar la interacción del complejo receptor de la 1,25-dihidroxivitamina D3 con el material genético; el zinc también activa directamente la aminoacil-ARNt sintetasa en los osteoblastos y estimula la síntesis celular de proteínas. De otra parte, el zinc inhibe la resorción ósea porque bloquea la activación de los osteoclastos y su diferenciación a partir de las células de la médula ósea (figura 2).27

Figura 2.

La deficiencia de zinc debería considerarse como un factor etiológico en algunos niños con talla baja inexplicable. El suplemento de zinc por vía oral debe tenerse en cuenta como una terapia promotora del crecimiento en niños de baja estatura, una vez establecido su estado nutricional de zinc.

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