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Hipogonadismo masculino |
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El eje hipotálamo-hipófisis-testículo regula la actividad gonadal y su función depende de varias hormonas. Las alteraciones de dicho eje causan hipogonadismo masculino primario o secundario y para el manejo adecuado de los pacientes es indispensable una comprensión profunda de los mecanismos fisiopatogénicos involucrados. |
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La función gonadal normal garantiza la ejecución de la misión reproductiva y sexual del hombre. Sus alteraciones conducen a la disfunción de varios órganos tales como el cerebro, y los músculos, junto con profundos trastornos del área sexual.
El funcionamiento del EHHT depende de varias hormonas: la HLGn, secretada por el hipotálamo estimula la producción hipofisaria de gonadotropinas (HFE y HL). Mientras que la HFE regula la espermatogénesis por las células foliculares del testículo, la HL controla la secreción de testosterona por las células de Leydig. |
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Acrónimos
EHHT: Eje Hipotálamo-Hipófisis-Testículo
HLGn: Hormona Liberadora de Gonadotropinas
Ingl= GnRH, Gonadotropin Releasing Hormone
HFE: Hormona Folículo Estimulante
Ingl= FSH, Follicle Stimulating Hormone
HL: Hormona Luteinizante
Ingl= LH, Luteinizing Hormone
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A su vez la producción de inhibina por las células de Sertoli y de testosterona por las células de Leydig regulan la secreción de gonadotropinas, pues la inhibina frena la secreción de HFE y la testosterona controla la producción de HL (figura 1).
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La testosterona testicular se convierte en dihidrotestosterona por acción de la enzima 5-a-reductasa en la próstata y la piel. La dihidrotestosterona es más potente que la testosterona y media algunos de los efectos androgénicos de esta última. Los andrógenos actúan en la diferenciación de los genitales externos, el deseo sexual, el crecimiento del vello axilar y pubiano, el desarrollo de la masa muscular, la textura de la piel, el tono de la voz, la formación ósea y el desarrollo puberal.
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Causas de hipogonadismo masculino |
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El hipogonadismo masculino se presenta cuando los testículos dejan de producir los espermatozoides, la testosterona o ambos. Hay tres mecanismos básicos: en primer lugar, daño testicular intrínseco (hipogonadismo primario); en segundo término, defectos del eje hipotálamo-hipófisis-testículo (hipogonadismo secundario) y, por último, una respuesta disminuida o ausente de los órganos blanco (piel, vello, próstata) a los andrógenos (resistencia androgénica).
En los dos primeros casos la producción hormonal está disminuida, pero la respuesta de los órganos periféricos a la hormona es normal, en tanto que en la resistencia androgénica, aunque la síntesis de testosterona es normal, la respuesta biológica está disminuida.(1, 2)
La deficiencia hormonal puede presentarse antes de nacer, antes de la pubertad o después de esta. La ausencia de testosterona en el feto conduce a la presencia de genitales ambiguos al nacer. La insuficiencia testicular prepuberal se caracteriza por disminución del tamaño testicular (menor de 2,5 cm de largo o menos de 5 mL de volumen), pene pequeño (3-5 cm), disminución del vello corporal, voz femenina, próstata pequeña, disminución de la libido y de la masa muscular. En algunos casos se presenta el hábito eunucoide, es decir que la distancia del pubis al piso es mayor que la del cráneo al pubis y la envergadura (distancia entre la punta de los dedos medios con los brazos extendidos) es mayor a la estatura.
La deficiencia hormonal puede presentarse antes de nacer, antes de la pubertad o después de esta. La ausencia de testosterona en el feto conduce a la presencia de genitales ambiguos al nacer. La insuficiencia testicular prepuberal se caracteriza por disminución del tamaño testicular (menor de 2,5 cm de largo o menos de 5 mL de volumen), pene pequeño (3-5 cm), disminución del vello corporal, voz femenina, próstata pequeña, disminución de la libido y de la masa muscular. En algunos casos se presenta el hábito eunucoide, es decir que la distancia del pubis al piso es mayor que la del cráneo al pubis y la envergadura (distancia entre la punta de los dedos medios con los brazos extendidos) es mayor a la estatura.
Para un adecuado enfoque del hipogonadismo es útil diferenciar entre la falla testicular (hipogonadismo primario o hipergonadotrópico) y los trastornos del EHHT, que corresponden al hipogonadismo secundario, también denominado hipogonadotrópico.
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La deficiencia primaria de la gónada masculina puede presentarse como parte integral de varios síndromes, tales como el síndrome de Klinefelter, el síndrome de Reifenstein y el síndrome de Ulrich-Noonan, o aparecer a consecuencia de destrucción del testículo (por trauma, compromiso vascular o tuberculosis), enfermedades sistémicas o autoinmunes y anorquia.
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Síndrome de Klinefelter |
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Este síndrome está asociado a aberraciones cromosómicas, en las cuales un cromosoma femenino extra se adquiere a través de anomalías en la meiosis; por lo general es detectado durante la pubertad, pero muchos casos se diagnostican en edad tardía.
La presentación clínica comprende un amplio rango de manifestaciones, desde un fenotipo casi normal hasta la ausencia de desarrollo sexual, pero los rasgos distintivos incluyen testículos pequeños, firmes y fibróticos, ginecomastia, proporciones esqueléticas anormales y hábito eunucoide. Puede existir un comportamiento antisocial, enfermedad crónica de los pulmones, venas varicosas, intolerancia a la glucosa, hipotiroidismo primario y carcinoma del seno. Las concentraciones de testosterona están en el límite bajo normal y las gonadotropinas hipofisiarias están elevadas. El extendido de la mucosa oral revela un patrón femenino y el cariotipo es XXY (figura 2).
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Síndrome de Reifenstein |
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Esta afección se caracteriza por una resistencia androgénica parcial que puede detectarse al nacimiento en forma de hipospadia, criptorquidia y fusión del escroto.
Puesto que el cariotipo de los pacientes es XY, durante la pubertad, aumenta la producción de testosterona con algo de efecto virilizante, pero las anomalías de los genitales persisten.
La testosterona sirve como sustrato para la producción de estrógenos en el hígado y el tejido adiposo, de modo que hay ginecomastia. Los niveles plasmáticos de testosterona y dihidrotestosterona son normales o aumentados y las gonadotropinas (HFE y HL) también están aumentadas. Esto se debe al hecho de que la deficiencia de receptores androgénicos también existe en la hipófisis. La mayoría de estos pacientes crecen como hombres, pero algunos pueden educarse como mujeres si se extirpan los testículos tempranamente y se instaura tratamiento estrogénico.
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Síndrome de Ulrich-Noonan |
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También conocido coma síndrome de Noonan o síndrome de Turner masculino porque los hallazgos físicos son muy similares (estatura baja, cuello alado, baja implantación de la línea del cabello, cúbito valgo). A diferencia de las mujeres con síndrome de Turner, los hombres con síndrome de Noonan tienen cromosomas normales (XY). También se presenta retraso mental, proptosis, hipertelorismo e implantación baja de las orejas. Estenosis de la válvula pulmonar y defecto interauricular son malformaciones congénitas frecuentes. Los niveles hormonales pueden ser normales o consistentes con hipogonadismo (testosterona baja, HFE y HL altos).
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El traumatismo testicular puede producir infertilidad o deficiencia de testosterona. Incluso el daño testicular unilateral, como ocurre con la tensión del cordón espermático, en ocasiones causa atrofia testicular bilateral por compromiso vascular. Los tubos seminíferos son más sensibles a la radiación que las células de Leydig, pues dosis de 15 rad ocasionan disminución del número de espermatozoides, pero el efecto es reversible hasta que se llega a 600 rad. La quimioterapia también ejerce efectos nocivos sobre el testículo, sobre todo si se administra en combinación con radioterapia.
Ciertas infecciones, como parotiditis epidémica, tuberculosis y lepra pueden afectar los testículos. La orquitis del virus de las paperas por lo general ocasiona infertilidad sin alterar la secreción testicular de testosterona; por su parte, la invasión del testículo por las micobacterias de la tuberculosis y la lepra provoca inflamación y aparición de granulomas con la consiguiente infertilidad y disminución de la síntesis de hormonas testiculares.
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Enfermedades sistémicas |
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La función testicular se ve comprometida en diversos trastornos sistémicos; en los alcohólicos, el consumo excesivo de alcohol está asociado a hipogonadismo, tanto por acción directa sobre los testículos, como por el daño hepático que conduce a alteraciones en el metabolismo de las hormonas sexuales y ello se traduce, además, en el desarrollo de ginecomastia debido al aumento de la producción de estrógenos.
El hipogonadismo es común en los pacientes con insuficiencia renal crónica y está relacionado con la hiperprolactinemia, la deficiencia de zinc y la acumulación de compuestos tóxicos que lesionan los testículos. La distrofia miotónica es un desorden trasmitido en forma autosómica dominante que se caracteriza por la inhabilidad para relajar músculos después de contraerse (miotonía) y sus manifestaciones clínicas comprenden atrofia muscular, calvicie frontal, opacidades del cristalino y atrofia testicular (acompañada de bajas concentraciones plasmáticas de testosterona y aumento de las cifras circulantes de gonadotropinas).
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Falla testicular autoinmune |
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El daño del testículo como resultado de trastornos autoinmunes conduce a dos tipos de infertilidad: la primera, debida a la producción de anticuerpos contra los espermatozoides y la segunda, como resultado de la acción de anticuerpos contra los microsomas de las células de Leydig ,que afectan la secreción de testosterona.
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Deficiencia de 5-a-reductasa |
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Esta enzima convierte la testosterona en dihidrotestosterona y su deficiencia es una entidad de transmisión autosómica recesiva caracterizada por genitales externos ambiguos (escroto bífido, pene pequeño con hipospadia)y criptorquidia (los testículos pueden estar situados en cualquier parte entre el escroto y el abdomen). Casi siempre, los pacientes son criados como niñas, pero en la pubertad, la producción de testosterona por los testículos permite el desarrollo masculino, que se traduce en engrosamiento de la voz y aumento del tamaño del pene y de la masa muscular. No obstante, los órganos que responden normalmente a la dihidrotestosterona (escroto, testículos, próstata) continúan siendo prepuberales debido a la deficiencia de este esteroide.
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Síndrome de feminización testicular |
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Clínicamente estos pacientes son mujeres que se desarrollan como tales pero no menstruan. Desde el punto de vista cromosómico son hombres con ausencia de receptor androgénico. Durante la pubertad desarrollan crecimiento mamario y la vagina es ciega. Hay ausencia de vello axilar y pubiano. Los testículos pueden estar dentro del abdomen, el canal inguinal o los labios mayores. No hay respuesta a la administración de andrógenos pero sí de estrógenos.
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En este caso no hay testículos, bien sea por defecto de su desarrollo o a consecuencia de extirpación quirúrgica. Aparecen las manifestaciones clínicas de hipogonadismo con concentraciones plasmáticas bajas de testosterona.
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Hipogonadismo secundario |
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El rasgo distintivo del hipogonadismo secundario es la deficiencia de gonadotropinas y es el resultado de daño de la hipófisis o del área tuberal del hipotálamo, donde están localizadas las células productoras de HLGn.
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Los tumores de la hipófisis afectan en mayor o menor grado la secreción de la HLGn, bien sea a consecuencia de la destrucción de las células secretoras de HFE u HL o como resultado de la hiperprolactinemia, que inhibe la síntesis de gonadotropinas. El tumor más común antes de la pubertad es el craneofaringioma y después de la pubertad el adenoma cromóforo. Sea cual sea el mecanismo involucrado, la deficiencia de HLGn o de gonadotropinas, lleva a la aparición de hipogonadismo.
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Este síndrome se caracteriza por deficiencia aislada de gonadotropinas y anosmia o hiposmia, debido a desarrollo defectuoso del bulbo olfatorio. Los individuos afectados suelen presentar anomalías cardíacas, epilepsia, sordera, acortamiento del cuarto metacarpiano y malformaciones craneofaciales (en particular labio y paladar hendidos).
La enfermedad se transmite de manera autosómica dominante y tiene una incidencia de 1 por cada 10.000 nacimientos masculinos. Hay hábito eunucoide, ginecomastia, atrofia testicular, masa muscular prepuberal y ausencia de vello corporal. Las gonadotropinas séricas están disminuidas y se normalizan con la administración repetida de HLGn pulsátil, lo cual indica que el defecto del EHHT está localizado en el hipotálamo.
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Los granulomas hipofisarios de la sarcoidosis y de la tuberculosis, así como la infiltración de la hipófisis con hierro en los pacientes con hemocromatosis son causas relativamente raras de deficiencia de gonadotropinas. En estas afecciones tanto la testosterona como las gonadotropinas séricas están disminuidas.(1, 2)
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Función gonadal durante el envejecimiento masculino |
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Los cambios del funcionamiento gonadal que se presentan durante el envejecimiento masculino son graduales y variables. Generalmente ocurren más tarde que en la mujer y afectan tanto al eje hipotálamo-hipófisis como los testículos. La producción de HL y HFE en respuesta a la administración de HLGn está disminuida y la secreción pulsátil de HFE y HL se va perdiendo de manera paulatina. Con el paso de los años el volumen testicular es cada vez menor, lo cual conduce a una disminución del número y calidad de los espermatozoides y a menores concentraciones séricas de testosterona total y libre. Como respuesta compensadora a la deficiencia de testosterona, hay hipersecreción de gonadotropinas (HLE y HL), pero la respuesta testicular a tales hormonas es deficiente.
Contribuyen al problema las enfermedades sistémicas de la edad, el uso de medicamentos y el consumo de alcohol y cigarrillo. Los síntomas son similares a los que ocurren en la mujer perimenopáusica e incluyen oleadas de calor, irritabilidad, debilidad muscular, disminución de la libido y disfunción eréctil. También se puede presentar ginecomastia y hay tendencia a la osteoporosis.
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El diagnóstico del hipogonadismo se inicia con la toma meticulosa de la historia clínica y la búsqueda de hallazgos pertinentes durante el examen físico, pues el laboratorio sólo verifica la sospecha clínica. Una testosterona sérica total o libre por debajo de los límites normales con HFE y HL aumentadas confirma la presencia de hipogonadismo primario. En sujetos con hipogonadismo secundario la testosterona sérica está ligeramente disminuida o se encuentra en el limite bajo normal, al igual que las gonadotropinas (HFE y HL)(tabla).
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Hay controversia sobre la utilidad de la testosterona total versus libre, ya que en algunos casos puede encontrarse disminución de la testosterona total con testosterona libre normal; esto se debe a una disminución de la globulina transportadora de las hormonas. Sin embargo, es más difícil y costoso, medir la testosterona libre, por lo que es más conveniente ordenar una testosterona total y reservar la testosterona libre para aquellos casos dudosos.
Hoy están disponibles varias pruebas de estimulación que podrían emplearse en casos especiales pero no son de uso clínico rutinario. La administración de HLGn con la medición subsiguiente de HFE y HL se ha propuesto como una manera para distinguir el daño hipofisario del hipotalámico; así, el aumento de los niveles séricos de gonadotropinas tras la administración de 100 mcg de HLGn por vía endovenosa sugiere un problema hipotalámico (deficiencia de HLGn), mientras que la falta de respuesta es compatible con daño hipofisario (hipopituitarismo).
La estimulación de los testículos con gonadotropinas coriónicas podría ser de utilidad ante la sospecha de ausencia testicular. La hormona se inyecta por vía intramuscular (1.500 unidades día de por medio, siete dosis) y el aumento de la testosterona sérica total por encima de 300 ng/dL indica una función testicular normal.
Un examen de mucha utilidad, pero que infortunadamente no es usado con frecuencia o se hace mal, es el estudio del semen; este debe obtenerse por masturbación, recogerse en recipiente de vidrio y examinarse de inmediato. Se valora el número de espermatozoides, su morfología y su motilidad. Para que el examen sea normal es necesario que todo el EHHT esté intacto y no existan obstáculos para la salida del semen al exterior. Por el contrario, si el semen emitido arroja un resultado anormal ello indica la presencia de anomalías en el EHHT.
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El enfoque de los pacientes con hipogonadismo incluye el manejo de la fertilidad y la corrección de la deficiencia de testosterona. En este artículo sólo se tratará segundo aspecto. Los objetivos del tratamiento con testosterona son: mejoría de la libido, aumento del vello y la masa muscular, disminución de los síntomas neuromusculares, corrección de la anemia y prevención de la osteoporosis.
La testosterona está disponible en varias formas,3, 4 de las cuales la más usada es el enantato de testosterona. La vía oral no es muy efectiva debido a la rápida degradación hepática de la hormona, aunque los preparados con formas hormonales metiladas en posición 17-a no son degradados en el hígado, pero, por lo mismo tienen un mayor efecto tóxico sobre dicho órgano. Existe un compuesto activo por vía oral, el undecanoato de testosterona, que se absorbe por los vasos linfáticos, lo que evita el paso por el hígado, pero debe administrarse dos a tres veces por día y sólo está disponible en Europa.
Las preparaciones más usadas de testosterona tienen en común un grupo ester en la posición 17-a-hidroxi, que prolonga la duración de acción de la testosterona al hacerla más hidrofóbica. Los compuestos de este tipo requieren administración parenteral y comprenden el enantato, el propionato y el cipionato de testosterona. Son para uso intramuscular y la concentración sanguínea de testosterona alcanza niveles suprafisiológicos 24 horas después de administración, para declinar por debajo de lo normal a las dos semanas. La dosis usual es de 200 mg cada dos semanas.
Recientemente, se ha popularizado el uso de la testosterona por vía transdérmica y hay dos sistemas disponibles: un parche escrotal (Testoderm, Alza Corporation, Palo Alto, California) y un parche no genital de permeabilidad aumentada (Androderm, Smith Kline Beecham Pharmaceuticals, Collegeville, Pennsylvania). El Testoderm aplicado en el escroto libera 4 a 6 mg de testosterona por día y produce concentraciones normales de la hormona a las 4-8 horas, con disminución gradual en las siguientes 24 horas. Aunque resulta efectivo, tiene dos limitantes que deben considerarse; por un lado, para colocar el parche es necesario afeitar el escroto, lo que resulta inconveniente para muchos pacientes y por otra parte, durante su utilización aumentan las concentraciones plasmáticas de dihidrotestosterona (debido a la conversión escrotal de testosterona), pero no se conocen los efectos negativos de dicho aumento.
Por su parte, el Androderm puede aplicarse en cualquier área de la piel10 y la recomendación vigente es colocar un parche de 5 mg cada noche, pues así se alcanzan concentraciones normales de testosterona en sangre al cabo de 8 a 12 horas. A diferencia del parche escrotal, la concentración plasmática de dihidrotestosterona es normal.
La testosterona también puede insertarse en la piel a través de un trócar; las pelotillas contienen 600 mg, se insertan cada seis meses y permiten alcanzar concentraciones plasmática de testosterona, dihidrotestosterona y estradiol dentro de límites normales. Sin embargo, la necesidad de una incisión quirúrgica no es bien aceptada por los pacientes y a veces las pelotillas se salen de la piel.
Hay varias formulaciones de testosterona en vía de desarrollo, tales como las microesferas biodegradables que producen concentraciones sanguíneas normales de testosterona; el uso de hidrotestosterona y estradiol por 11 semanas, después de la administración de una dosis única por vía intramuscular; la terapia con buciclato de testosterona, éster con duración de acción de 12 a 16 semanas; una nueva presentación de testosterona-dextrina que se absorbe con rapidez por vía sublingual y por último, el undecanoato de testosterona por vía intramuscular, cuya duración de acción es mayor al enantato o al cipionato de testosterona.
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Vigilancia de la terapia androgénica |
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Medir los valores séricos de testosterona es el método más práctico para hacer el seguimiento de la terapia andrógénica. En los pacientes que reciben enantato o cipionato de testosterona, la concentración sérica de testosterona debe estar en la mitad de los límites normales, una semana después de la inyección. Si los niveles están por debajo de lo normal a los 14 días, las inyecciones deben aplicarse 1 vez por semana.
Con el parche escrotal (Testoderm) se esperan niveles normales de testosterona a las 4 horas y con el parche no escrotal (Androderm) debe ocurrir a las 8-12 horas: la medición de HFE y HL no es útil porque persisten elevadas aunque la testosterona sea normal.
Los efectos secundarios de la terapia androgénica incluyen: anomalías de la función hepática, desarrollo de tumores hepáticos, acné, piel grasosa, ginecomastia, policitemia, edema, aumento del tamaño de la próstata, disminución de la lipoproteína de alta densidad y aumento de la agregación plaquetaria. Con los parches puede presentarse eritema, induración o aparición de vesículas cutáneas.
Los efectos secundarios de la terapia androgénica incluyen: anomalías de la función hepática, desarrollo de tumores hepáticos, acné, piel grasosa, ginecomastia, policitemia, edema, aumento del tamaño de la próstata, disminución de la lipoproteína de alta densidad y aumento de la agregación plaquetaria. Con los parches puede presentarse eritema, induración o aparición de vesículas cutáneas.
Existe controversia con relación al tratamiento androgénico de los síntomas que acompañan el declinar de la función testicular en edades avanzadas.6, 9 Hay acuerdo en tratar a los pacientes con síntomas claros de hipogonadismo y concentraciones bajas de testosterona circulante. Si hay síntomas y la concentración de testosterona es normal, podría ensayarse la testosterona por corto tiempo para evaluar la respuesta.
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1. Jubiz W. Hipogonadismo masculino. Endocrinología clínica. |
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2. Becker K. Male hypogonadism. In: Principles and practices of endocrinology |
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3. Bhasin S, Bremmer WJ. Emerging issues in androgen replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 3-8. |
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4. Bagatell CJ, Bremner WJ. Androgens in men. N Engl J Med. 1996; 334: |
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5. Cunningham GR, Cordero E, Thomby JI. Testosterone replacement with transdermal therapeutic system. JAMA. 1989; 261: 2525-30. |
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6. Brodsky I G, Balagopal, P, Nair, KS. Effects of testosterone replacement on muscle mass protein synthesis in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 3469-75. |
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7. Wang C, Alexander G, Berman N, et al. Testosterone replacement therapy improves mood in hypogonadal men: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 3578-83. |
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8. Wang C, Eyre DR, Clark R, et al. Sublingual testosterone replacement improves muscle mass and strenght, decreases bone resorption and increases bone formation markers in hypogonadal men : a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3654-62. |
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9. Tanover JS. Effects of testosterone supplementation in the aging male. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 1092-98 |
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10. Meikle A, Aryers W, Dobs AS, et al. Pharmacokinetics and metabolism of a pemeation enhanced testosterone transdermal system in hypogonadal men: influence of application site: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 3654-62. |
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