Entendiendo el envejecimiento facial

JUAN CAMILO NOREÑA ATEHORTÚA, M.D.*, CARLOS EDUARDO LLOREDA, M.D.**
Bogotá D.C., Colombia

Palabras claves: envejecimiento, deletéreo, progresivo, teorías, ADN, telómero, radicales libres, fotoenvejecimiento, dermis, colágeno

Resumen: El proceso de por qué, cómo y cuándo envejecemos es algo que ha preocupado durante siglos a diversos grupos de investigadores, y ha llevado a que a través del tiempo y de la historia, hallan surgido múltiples teorías y explicaciones en torno a este fenómeno. Sin embargo, es en los últimos años, con el advenimiento de nuevas técnicas de estudio molecular y el avance de los conocimientos en el campo de la genética, se han dado los pasos más prometedores en la compresión del proceso de envejecimiento, y de sus efectos en los diversos niveles tanto moleculares como sistémicos del individuo, que tarde o temprano llevan a que inevitablemente toda persona en el transcurso de su vida envejezca.
Esta revisión brinda un breve recuento histórico de lo que constituye el envejecimiento para diversos autores, revisa las teorías, tanto genéticas como moleculares, más relevantes en la actualidad, para finalmente mostrar los efectos de dicho proceso en las estructuras de la cara, y de esta manera comprender más a fondo los cambios faciales producto de la edad, que de una u otra forma permitan tomar decisiones al momento de abordar el tratamiento quirúrgico de la cara envejecida.

Summary: The process of why, how and when do we age has worried during many centuries different scientific groups around the world, situation that has, across time and history, given origin to multiple theories and explications. But it has been during the last years, with the help of new techniques in molecular science and our deeper knowledge in genetic sciences, that the biggest steps understanding the process of aging have been made, as well as we have gain a more profound understanding of the changes present both at molecular and systemic levels that are responsible for the inevitable appearance of aging.
This paper brings a brief summary of the aging history given by different authors, reviews the genetic and molecular theories available today, and finally shows the consequences of this process in face structures. With all this arguments the reader can have a deeper knowledge of the facial changes during the aging process to focus better the surgical treatment of the aging face.

Introducción

El envejecimiento es un proceso biológico por el cual todo ser sufre cambios en determinadas características fisiológicas que hacen que su aspecto externo y sus procesos internos se modifiquen en el transcurso de la vida. Estas modificaciones están influenciadas por diferentes factores como son el ambiente, la carga genética, el estilo de vida y la etnia entre otros, lo cual hace que su estudio e incluso su simple definición sea bastante compleja y difícil de determinar con exactitud(1).

Sin embargo, el tema es apasionante, y por esto desde tiempos remotos las diferentes civilizaciones han tenido entre sus preocupaciones el estudio del envejecimiento y la búsqueda de la “fuente de la eterna juventud”.

La dificultad del estudio radica en que el envejecimiento es un proceso multifactorial que afecta de diferente manera los diversos sistemas en el organismo del individuo, así una persona puede parecer vieja en ciertos aspectos pero lucir joven en otros, alguien con muchas arrugas pero en quien sus otros sistemas siguen funcionando de manera “normal”. Este proceso también produce efectos variados entre las personas de una misma sociedad.

Por todo lo anterior, la mejor aproximación al tema será aquella que logre comparar el envejecimiento de un individuo con el promedio de los otros que viven bajo condiciones similares (2).

También es claro que el estudio del envejecimiento debe partir de un modelo organizacional, en el cual el individuo se considera conformado como un todo compuesto por diversas moléculas, células, tejidos y órganos. De esto se deduce que sólo el entendimiento del envejecimiento en los niveles bajos del sistema nos permitirá obtener conclusiones para así comprender su naturaleza y las causas de este (1, 2).

Contexto histórico

El envejecimiento ha sido estudiado desde épocas muy remotas, inicialmente desde una concepción mágico-religiosa, donde el individuo envejecía por un castigo de los dioses en reprimenda por una mala acción; así, los brujos, alquimistas y hechiceros se dedicaron a buscar los antídotos para estos conjuros y la fuente de la eterna juventud, de la cual el recuerdo más nombrado a lo largo de la historia es la búsqueda infructuosa realizada por Juan Ponce de León en 1535 de tan preciada virtud. Con el pasar de los siglos, los avances en la medicina, la aparición de nuevas modalidades terapéuticas y el surgimiento de los antibióticos, la expectativa de vida comienza a ser mayor, y la gente tiene de esta forma más probabilidades de envejecer, por lo cual se buscan explicaciones más racionales a este proceso, el cual se empieza a estudiar de manera más precisa por grupos multidisciplinarios que incluyen biólogos, gerontólogos, genetistas, antropólogos y sociólogos entre otros.

A medida que se intensifica el estudio del envejecimiento, las diferentes teorías acerca del mismo evolucionan. Así, una de las primeras definiciones que se encuentra en la literatura es la de Costa & Mc Crae en 1955, quienes lo precisan simplemente como “lo que le pasa a un organismo a través del tiempo”. También en 1955 Majoro dice que el envejecimiento comprende “todos los cambios de deterioro con el tiempo durante el estado posmaduracional que llevan a un incremento en la vulnerabilidad al cambio y así disminuye la habilidad del organismo de sobrevivir”. Alex Comfort, uno de los pioneros en la investigación del envejecimiento, en 1960 dice que es “el aumento de la obligación de morir o un aumento de la pérdida de vigor, asociado al incremento de la edad cronológica o con el pasaje del ciclo de la vida”, y Smith en 1962 lo complementa diciendo que es “aquello que hace a los individuos más susceptibles a medida que crecen a diversos factores intrínsecos o extrínsecos que pueden causar la muerte”. Sin embargo, es sólo hasta 1982 cuando Frolkis da un gran paso al decir que el envejecimiento “es un proceso biológico natural que limita las posibilidades adaptativas del organismo, incrementa las posibilidades de morir, reduce el espacio de vida y promueve las patologías” (1).

Las pautas para una adecuada definición las da Strehler en 1984, quien dice que la definición ideal debe comprender un proceso que sea:

1. Deletéreo: debe reducir la función del organismo.
2. Progresivo: tiene una instauración gradual.
3. Intrínseco: no es el resultado de una variable modificable.
4. Universal: afecta todos los miembros de una especie.

De estos principios surge una definición que quizás es la más aceptada universalmente, expuesta por Robert Arking: “el envejecimiento es una serie de cambios independientes del tiempo, acumulativos, progresivos, intrínsecos y deletéreos estructural y funcionalmente, que se manifiestan por sí mismos, en la madurez reproductiva y eventualmente culminan con la muerte” (1).

Teorías del envejecimiento

En el estudio del envejecimiento han surgido múltiples teorías, pues como ya se dijo, es un proceso multifactorial influenciado por diversas variables, tanto internas como externas: medio ambiente, sociedad, genética etc. por lo cual es difícil presumir explicarlo desde el punto de vista de una única teoría, siendo lo más factible asumir el proceso desde el punto de vista organizacional comentado al principio del articulo (1, 2).

Robert Arking clasifica las teorías en dos grandes tipos: las conjeturales en las cuales la explicación está en la ocurrencia de ciertos eventos aleatorios cuyo daño es acumulativo en algunas moléculas vitales, y que cuando alcanza cierto nivel causa el deterioro fisiológico. En las teorías de tipo sistémico la explicación se basa en la ocurrencia de una cascada jerárquica de eventos interconectados, es decir una serie de procesos biológicos ligados unos a otros por medio de señales de retroalimentación.

En la Tabla 1 vemos diversas posibilidades hipotéticas que buscan explicar el envejecimiento, todas con un elemento común dado por la aparente programación genética que existe, además de la asociación con desgaste del cuerpo debido a la exposición a sustancias nocivas durante el ciclo de vida. Estas variables están interrelacionadas y se observa una constante interacción entre la genética, el medio ambiente y la sociedad (3, 5, 7) (Figura 1).

Figura 1: Multifactoriedad del enjevecimiento

Las principales hipótesis que se manejan en la actualidad y que son motivo de estudio genético y molecular incluyen:

1. Daño y reparación del ADN

El daño del ADN no es un evento raro en las células de los mamíferos. Diversos estudios han demostrado que existe una elevada proporción de agresión al ADN, la cual, de no ser por los mecanismos de reparación presentes en las células, conduciría de manera inevitable a alteraciones en la transcripción y la replicación, que a la larga, generarían una catástrofe debido a las mutaciones, con la subsecuente muerte celular.

Ames, Shienaga, y Hagen en 1993 demostraron que hay cerca de 10.000 daños oxidativos del ADN por día; afortunadamente, los mecanismos de reparación que existen normalmente dentro de la célula son suficientes para reparar el daño presente (1, 4).

Cada tipo de agresión al ADN tiene un subtipo específico de mecanismo reparador que enzimáticamente reconoce y remueve la porción dañada y sintetiza una nueva usando la contraparte no alterada como modelo. Además, existen también mecanismos de reparación a nivel del entrecruzamiento de las cadenas y las rupturas de las mismas. Todo esto se encuentra ligado al proceso de transcripción (19).

Debido a que el ADN dañado es una fuente probable de mutación, es necesario que éste sea reparado antes de la división celular; así, el proceso de reparación se acompaña por un bloqueo del ciclo celular por activación del gene supresor de tumor p53, así como de otros genes antiproliferativos.

Esto quiere decir que debe existir un equilibrio entre los procesos de daño y los mecanismos de reparación, el cual permite mantener el ADN lo más íntegro posible, ya que los estudios muestran no sólo que existe una gran correlación entre la habilidad de reparación del ADN y la expectativa de vida, sino además, que los cambios sistémicos relacionados con la edad, en cuanto la actividad de reparación del ADN, constituyen el mayor evento relacionado con las modificaciones funcionales características del envejecimiento (1,17).

Se ha demostrado que la producción de radicales libres constituye la principal causa del daño del ADN, de modo que estas dos variables interactúan en el proceso de envejecimiento. Sin embargo, este daño también puede ser ocasionado por la radiación normal, la luz ultravioleta, los químicos antineoplásicos, y los procesos metabólicos normales.

El daño del ADN es acumulativo con el pasar de los años, por esto, su prevención o la estimulación de la reparación, puede conducir a una extensión de la edad clonal, que de ocurrir en células que juegan un papel importante en el organismo, puede manifestarse como un cambio en el fenotipo del envejecimiento (20). A pesar de que está comprobado que hay un aumento del daño del ADN con el envejecimiento, la duda que surge es si éste es una causa o una consecuencia del proceso normal de envejecer.

La replicación del ADN y la síntesis de proteínas son procesos fundamentales para la vida de todo organismo, de ahí que cuando fallan, se puede alterar el ciclo normal de la vida. Quienes apoyan esta teoría argumentan que los errores en varias moléculas se acumulan en un punto donde la falla metabólica finalmente ocurre, manifestándose en cambios de edad y finalmente muerte.

Básicamente lo que ocurre es un proceso en el cual el ADN dañado codifica mal la síntesis proteica, y así conduce a la producción de proteínas anómalas que se manifestarán como cambios de edad, o enlentecimiento en el proceso de reemplazo de proteínas envejecidas, lo que se manifiesta como envejecimiento o acumulación de las proteínas viejas, y manifestaciones de envejecimiento, como es el caso de las cataratas que surgen en la senectud (21).

En estudios con especies que tienen diversas expectativas de vida se ha comprobado que la longevidad está directamente relacionada con la presencia de mecanismos de reparación del ADN más eficaces. A partir de los resultados de las investigaciones queda entonces claro que la pérdida de la habilidad de reparar el ADN dañado es un proceso necesario pero no suficiente para la expresión de la longevidad (17).

2. Teoría del daño oxidativo, radicales libres

El oxígeno es fundamental en la producción de energía del ser vivo; cerca del 95% de esta energía es producida en nuestro cuerpo en las mitocondrias que combinan el oxígeno con los productos de carbón obtenidos de la digestión de los alimentos: el oxígeno es fundamental para mantenernos vivos. Sin embargo, la exposición a altas concentraciones de oxígeno ha demostrado su potencial toxicidad para el cuerpo humano; sus efectos nocivos no dependen de la molécula en sí, sino de los productos de su metabolismo denominados radicales libres (1, 8).

Tales moléculas pueden causar gran parte de los cambios encontrados durante el proceso de envejecimiento. El pionero de esta teoría fue Harman en 1956, quien demostró la relación inversa existente entre la tasa de metabolismo y la expectativa de vida en experimentos animales.
Un radical libre se define como una molécula que tiene un número impar de electrones (la mayoría de las moléculas tiene electrones pares y son poco reactivas, requiriendo condiciones de arranque o apoyo enzimático para reaccionar químicamente con otra sustancia). Los radicales libres son termodinámicamente inestables, es decir, tienen alta reactividad y se pueden unir fácilmente a otra molécula. Se producen en la célula por mecanismos derivados de exposición a agentes tóxicos (oxígeno, radiación, drogas, ozono, paracuad), procesos enzimáticos y otros. Sea cual sea su origen, su principal característica es que tienen la habilidad de producir la energía suficiente para romper las uniones covalentes que mantienen los dos átomos o moléculas unidos (22).

La célula debe pues defenderse de estos agresores y para ello cuenta con la presencia de varios mecanismos de defensa entre los cuales se encuentra la acción de enzimas protectoras como la superóxido dismutasa, que acelera el paso de superóxido a peróxido de hidrógeno, la catalasa y la glutatión preoxidasa, ( y que convierte el peróxido de hidrógeno en agua). Además, ciertas sustancias como la vitamina E tienen la habilidad de insertarse dentro de las membranas celulares y proteger los ácidos grasos insaturados del daño oxidativo. Sin embargo, la absorción de vitamina E está limitada a cerca de 10 mg/día por lo cual no es posible su uso como una medida terapéutica.
La teoría que se basa en este concepto dice que muchos de los cambios fisiológicos y el deterioro característico del envejecimiento pueden deberse al daño intracelular causado por los radicales libres, entre los cuales se cuentan:

1. La peroxidación de los ácidos grasos insaturados en las membranas celulares.
2. Oxidación de los grupos sulfilo, entrecruzamiento proteico, e inactivación enzimática.
3. Despolimerización de polisacáridos.
4. Daño del ADN: rupturas, entrecruzamiento, hidroxilación de bases, escisión de bases (1).
Dentro de éstas, las más importantes son la peroxidación lipídica y el daño causado al ADN. El daño neto dependerá del tipo de radicales libres presentes, su tasa de producción, la integridad estructural de las células y la actividad de los antioxidantes presentes. Así, los incrementos en el daño celular debido a radicales libres pueden ser causados por alteraciones en cualquiera de estas variables relacionado con el pasar del ciclo de vida.

De esta manera, los cambios relacionados con el incremento del daño oxidativo pueden deberse a la generación de grandes cantidades de radicales libres, presumiblemente por las mitocondrias en las células de los músculos aerobios como el corazón, así como a la disminución de los factores antioxidantes protectores.

La conclusión de la última conferencia sobre biología molecular del envejecimiento fue que el daño oxidativo juega un papel pivote, no sólo por sus efectos directos en los componentes celulares sino también porque puede actuar sinérgicamente con otros procesos para acelerar mecanismos de envejecimiento como la disfunción mitocondrial, los procesos proteicos alterados y la inestabilidad del genoma nuclear.