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Hepatitis C: estándares de tratamiento

Rafael Claudino Botero. M.D.*

Justificación del tratamiento

El virus de la Hepatitis C (VHC) descubierto hace 10 años es responsable de importante morbi-mortalidad en Colombia y en el mundo. Se acepta que existen más de 100’000.000 de personas infectadas en todo el planeta, y 4’000.000 de personas en los Estados Unidos. En Colombia cerca de 1 % de los donantes voluntarios de sangre son positivos para el anti-HCV, y se estima que en la población general esta cifra debe ascender a 3%-4%.

Las razones más importantes por las cuales está claramente justificada la intervención terapéutica se mencionan a continuación:

  • De 20% a 30 % de los pacientes infectados se encuentran en riesgo de desarrollar cirrosis y hepatocarcinoma a corto y largo plazo, dependiendo de la duración de la infección.
  • La falla hepática crónica es consecuencia frecuente de la infección crónica por el VHC.
  • La cirrosis hepática por el VHC, con todas sus complicaciones asociadas, es la indicación más frecuente para el trasplante hepático en el mundo y en Colombia.La enfermedad hepática crónica secundaria al VHC es la segunda causa más frecuente de muerte en los pacientes con transplante renal.
  • Aunque existe poca evidencia que pueda predecir a largo plazo los beneficios de la intervención terapéutica, la evidencia a corto y mediano plazo sí la justifica.
  • Recientes estudios muestran el costo/beneficio del tratamiento comparado con el manejo tradicional y, así mismo, un cambio favorable en la calidad de vida, los costos y los años de vida ganados en los pacientes tratados exitosamente.

Estándares de tratamiento

Con base en los consensos sobre hepatitis C realizados en Estados Unidos, Italia, Alemania y Francia y también de los estudios multicéntricos controlados, efectuados recientemente en los Estados Unidos y Europa, se hacen las siguientes recomendaciones relacionadas con el manejo y el tratamiento de los pacientes.

Consenso del NIH

El consenso del NIH en los Estados Unidos en 1997 ha identificado algunos factores predictivos de respuesta al tratamiento con interferón, de los cuales los más importantes son:

1. Carga viral: cifras inferiores a 2 millones de copias/mL se asocian con respuesta favorable a la monoterapia o a la terapia combinada. La desaparición del ARN del VHC a las 12 semanas de tratamiento es un factor predictivo de respuesta al tratamiento con monoterapia.

2. Genotipo: el genotipo 1 de mayor prevalencia en los Estados Unidos y en Colombia, se asocia con un menor porcentaje de respuesta al tratamiento, por lo cual es necesario prolongar la monoterapia o la terapia combinada por 12-18 meses.

3. Fibrosis y cirrosis: la presencia de inflamación significativa y de necrosis de interfase y fibrosis indica posible progresión a cirrosis en más de 70 % de los pacientes y menor respuesta al tratamiento. En el mismo sentido una biopsia hepática normal o con mínima inflamación representa un riesgo muy bajo de progresión a la cirrosis (< 7%) y poca respuesta al tratamiento. Por ello, es muy importante realizar la biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento.

Una vez diagnosticada la hepatitis C, y con miras a un tratamiento con buenas posibilidades de éxito, se debe recomendar a todos los pacientes las siguientes pruebas:

  • Confirmación de la positividad del anti-HVC con un ARN-VHC cualitativo
  • Carga viral
  • Genotipo vs. serotipo
  • Biopsia hepática

Si bien en los estudios iniciales de monoterapia con interferón el éxito del tratamiento se medía con base en la normalización de la ALT, los estudios recientes de terapia combinada han definido 2 tipos de respuestas que deben claramente entenderse para poder interpretar adecuadamente los resultados:

  • Respuesta al final del tratamiento: normalización de la ALT y el ARN-VHC al finalizar el tratamiento.
  • Respuesta sostenida: normalización de la ALT y el ARN-VHC seis meses después de terminar el tratamiento.

Desde hace casi 20 años se ha reconocido el efecto benéfico de los interferones en el tratamiento de las hepatitis B y C, y por ello vienen estudiándose en forma extensa. Los interferones son sustancias con efectos anti virales e inmunomoduladores cuya acción principal se basa en el bloqueo de la replicación viral en la célula hepática y paralelamente potencian la depuración del virus por el sistema inmune del hospedero. Hasta época reciente la monoterapia con los interferones alfa era la terapia estándar para el tratamiento de las infecciones por el VHC. En la mayoría de los países del mundo han sido aprobados los siguientes interferones recombinantes alfa:

  • Interferón alfa-2b (INTRON A, Sheringh-Plough).
  • Interferón alfa-2a(ROFERON-A, Hoffman-La Roche).
  • Interferón alfacon-1 (INFERGEN, Amgen Inc).
  • Interferón ala-1n (WELLFERON, Glaxo, Wellcome).

Estos cuatro interferones son equivalentes en cuanto a su efectividad clínica. Múltiples estudios en Europa y los Estados Unidos han mostrado que la monoterapia con cualquiera de estos normaliza la ALT y negativiza el ARN-VHC al finalizar el tratamiento en 40 % de los pacientes. Sin embargo, cerca de la mitad de estos recaen al terminar el tratamiento y sólo 10% a 20% de ellos muestran una respuesta sostenida duradera al final del seguimiento.

Dada la gran frecuencia de cronicidad de este agente, está claramente justificado iniciar tratamiento con interferón una vez se establezca el diagnóstico de hepatitis C aguda. Los estudios de Lampertigo y Hwang han mostrado porcentajes de respuesta de cerca de 40%, con desaparición del ARN-HCV en forma definitiva.

Como consecuencia de este bajo porcentaje, se han hecho múltiples intentos para mejorar la respuesta sostenida al tratamiento, incluyendo la administración de dosis diarias, pues el virus tiene una vida media corta (tres horas), que le confiere ventajas replicativas en los días intermedios sin terapia.

Así mismo, el uso de dosis más altas o la combinación del interferón con agentes antivirales como la ribavirina, permite duplicar los porcentajes de respuesta sostenida y al final del tratamiento. La utilización de la ribavirina partió de la buena experiencia obtenida con el uso de múltiples agentes antivirales en el tratamiento de los pacientes con infección por el VIH.

La ribavirina (1-B-D-ribofuranosil-1,2,4 triazole-carboxamida, REBETOL®, Shering-Plough) es un nucleósido de estructura similar a la azatioprina que puede utilizarse por vía oral y es efectiva contra algunos virus ARN y ADN. En Colombia existió hasta hace poco para el tratamiento de las infecciones infantiles por el virus respiratorio sincicial

El mecanismo de acción más probable de este medicamento implica la depleción de los depósitos intracelulares de trifosfatos, la inhibición del ARN mensajero y de la polimerasa de ARN del virus; así mismo, puede tener acción inmunomoduladora. El principal efecto en la práctica clínica es evitar las recaídas cuando se emplea en asociación con los interferones y en monoterapia puede reducir temporalmente la ALT pero no ejerce ningún efecto sobre el ARN-VHC viral.

Tratamiento de pacientes con Hepatitis C Crónica nuevos o de recaída

Los estudios iniciales han mostrado claramente que la combinación de interferones alfa y ribavirina puede obtener unos porcentajes de respuesta sostenida que fluctúan entre 30% y 70%, según la carga y el genotipo viral. Estudios recientes controlados y aleatorizados, llevados a cabo en Europa y los Estados Unidos por Reichard, Poynard, Davis y Mc Hutchinson, reportaron diferencias significativas, cuando se compara el tratamiento combinado con la monoterapia con interferón en grupos de pacientes nuevos y/o con recaídas en tratamientos previos. Estos estudios lograron en 1998 la aprobación por la FDA en los Estados Unidos para terapia combinada en pacientes nuevos y/o de recaída.

En pacientes nuevos (naive), Davis y colaboradores, utilizando terapia combinada lograron obtener una respuesta completa al final del tratamiento en 82% de los pacientes, comparada con sólo 47% en aquellos manejados con monoterapia (p< 0,001). De igual modo, en los pacientes evaluados seis meses después de terminar el tratamiento (respuesta sostenida), la combinación obtuvo un porcentaje de respuesta de 49%, en comparación con sólo 5 % en el grupo de monoterapia (p< 0,001) (Gráfica 3).

Estos mismos resultados se repitieron en el grupo de pacientes que habían recaído después de monoterapia inicial, ya que McHutchison y colaboradores obtuvieron una respuesta sostenida de 33 % y 41 % a las 24 y 48 semanas de terapia combinada, en comparación con sólo 6 % y 16 % con monoterapia, respectivamente. Además, registraron una significativa mejoría en los índices de actividad inflamatoria histológica en los casos con respuesta sostenida, de acuerdo a la clasificación de Knodell (Gráfica 4).

Más recientemente se ha podido demostrar una clara relación entre la respuesta sostenida al tratamiento y la mejoría de la calidad de vida de los pacientes tratados exitosamente.

Estos estudios han permitido, además, demostrar la relación costo/beneficio cuando se utiliza la carga viral y el genotipo antes de iniciar el tratamiento, ya que para los pacientes con cargas altas (mayores de 2’000.000 de copias) y genotipo 1, es necesario el tratamiento combinado por lo menos durante un año, para obtener una respuesta sostenida aceptable, mientras que en los sujetos con cargas virales bajas (inferiores a 2’000.000 de copias) y genotipo diferente a 1, por lo general son suficientes seis meses de tratamiento para alcanzar los resultados mencionados.

El interferón alfacon-1 en altas dosis (15 mcg TIW) también ha sido aprobado hace poco en los Estados Unidos para el retratamiento de las recaídas, pues un estudio no controlado mostró un porcentaje de respuesta sostenida de 28% y 58% después del tratamiento durante 24 y 48 semanas, respectivamente.

Pacientes no respondedores

Un problema significativo, que permanece sin resolver, es el de los pacientes no respondedores y aquellos con recaídas. Información obtenida recientemente por Brass y colaboradores, sugiere que la terapia combinada con interferón-ribavirina puede ser, hasta cierto punto, efectiva y mejor que la monoterapia con interferón, observándose respuesta sostenida en cerca de 20% de los pacientes.

Los estudios iniciales de monoterapia permitieron demostrar que la desaparición del ARN-VHC a las 12 semanas después de iniciado el tratamiento era un excelente factor predictivo de respuesta sostenida y, en consecuencia, era poco justificable continuar el mismo tratamiento si no se cumplía esta meta. En contraste, 10-20 % de pacientes en quienes no se había negativizado el ARN-VHC a las 12 semanas en los estudios combinados, lo hicieron a las 24.

Esto indica que en el tratamiento combinado la medición de ARN-VHC debe hacerse a las 24 semanas y no a las 12, como está indicado en el caso de la monoterapia.

La respuesta sostenida después de monoterapia y de terapia combinada ha llevado a los investigadores a referirse por primera vez a la “ curación “ de la hepatitis C, ya que los estudios de seguimiento a corto y mediano plazo realizados por Lam y colaboradores y Marcellini y colaboradores, han demostrado persistencia de la respuesta completa con normalización de la ALT, negativización tisular y plasmática del ARN-VHC y mejoría histológica significativa (Tablas 9 y 10).

Tabla 9. Hepatitis C. Respuesta
sostenida a largo plazo (10 años).*
• Pacientes tratados con interferón alfa-2b entre 1984 y 1987, por un periodo promedio de 52 semanas y seguidos por 6 a 13 años.
• De ellos, se tuvo respuesta sostenida:
- 5/5 HCV RNA negativos en seguimiento.
- 4/5 con ALT normal persistentemente.
- Biopsia hepática con mejoría y ARN-VHC negativo.
*Lau DT et al : Hepatology 1998;28:1121-1127

Tabla 10. Hepatitis C. Respuesta
sostenida a largo plazo.*
• 80 pacientes con respuesta sostenida al INF fueron seguidos por 1 a 7,6 años (promedio 4,0 años):
- 93% tenían ALT normal persistente.
- 96% HCV RNA negativo en seguimiento.
- 94% con mejoría histológica
(64% normales o casi normales).
- 27/27 ARN-HCV negativos en el hígado.
* Maecellini P et al. Ann Int Med 1997;127:875-881.

La presencia de cirrosis compensada no es una contraindicación para el tratamiento con monoterapia, pero está claramente asociada con un menor porcentaje de respuesta al tratamiento.

Factores predictivos de respuesta en terapia combinada

La respuesta sostenida al tratamiento combinado fue mucho mejor que con la monoterapia, sin importar el genotipo, la carga viral o la histología. Sin embargo, en pacientes tratados con la combinación, la respuesta sostenida fue mucho más frecuente en aquellos con cargas virales bajas y con genotipo diferente al 1.La presencia de fibrosis o cirrosis compensada, en contraste, no influyó el porcentaje de respuesta sostenida (Tabla 11).

Tabla 11. Respuesta sostenida al tratamiento, en función del genotipo, la carga viral y la histología.
Factores pretratamiento INF solo INF + Ribavirina
Genotipo 1    
Sí 3,2% 29%+
No 6,5% 74%
ARN-VHC>2
millónes de copias/mL		    
Sí 1,5%++ 42%++
No 15% 67%
Fibrosis o cirrosis    
Sí 2,9% 46%
No 4,5% 49%

A continuación se resumen los esquemas terapéuticos recomendados actualmente en Colombia, de acuerdo al genotipo predominante y a la disponibilidad de medicamentos:

  • Pacientes nuevos:

- Interferón alfa-2b: 3 millones de unidades subcutáneas 3 veces por semana, asociado a ribavirina (1.000-1.200 mg por vía oral, repartido en 2 dosis), por un período de 6-12 meses, según el genotipo. Medición de ARN-VHC a las 24 semanas para continuar o no el tratamiento.

  • Pacientes en recaída de monoterapia: el mismo régimen.
  • Pacientes no respondedores a monoterapia: el mismo régimen.
  • Pacientes con hepatitis C aguda:

- Interferón alfa-2b: 3 millones de unidades subcutáneas, 3 veces por semana por 6 meses.
En casos de infección con genotipos no 1 y baja carga viral, estaría justificado el tratamiento con monoterapia de interferón alfa-2b a dosis de 6 millones de unidades subcutáneas 3 veces por semana por 12 meses, si no está disponible la ribavirina.

Nuevas alternativas terapéuticas

Con el propósito de mejorar aun más los porcentajes de respuesta sostenida al tratamiento estudios recientes utilizando dosis mayores inicialmente por períodos variables de 3-6 meses (Inducción), parecen ser muy prometedores. Así mismo, la terapia supresora a largo plazo de acuerdo a la carga viral y el interferón de larga acción (PEGylated) son otras formas de obtener mejores respuestas. Es recomendable vacunar a todos los pacientes con hepatitis C crónica contra los virus de la hepatitis A y B, ya que pueden ocasionar descompensación grave de la enfermedad hepática.

En el futuro, la asociación con otros antivirales y la utilización de medicamentos con efectos específicos sobres las enzimas virales helicasa, proteasa y polimerasa, permitirá obtener mejores porcentajes de respuesta y la posibilidad de tratar a muchos de los pacientes que, en la actualidad, continúan infectados a pesar de múltiples ensayos terapéuticos.

Situaciones especiales

A pesar de los grandes avances mencionados, existe un grupo especial de pacientes para quienes todavía los esquemas terapéuticos son de poca utilidad, gran controversia o están contraindicados, como son:

  • Los pacientes con ALT persistentemente normal por períodos de 6-12 meses.
  • Los individuos con cirrosis descompensada, de diversa severidad,
  • Los niños con hepatitis crónica C.
  • Los pacientes con complicaciones extra hepáticas tales como crioglobulinemia, glomerulonefritis, etc.
  • Los pacientes con co-infecciones por VHB y/o VIH.
  • Los pacientes que han recibido transplantes.
  • Las embarazadas infectadas.
  • Los contactos sexuales o punciones accidentales con pacientes infectados.

Efectos adversos y contraindicaciones

El interferón y la ribavirina no están exentos de efectos colaterales y estos deben ser bien conocidos por el médico tratante y el paciente.

Interferón: fiebre, malestar general, cefalea, alopecia, gingivitis, sequedad de piel, mialgias, artralgias, pérdida de peso, depresión, hemorragias retinianas, neumonitis, neuritis, depresión medular, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, tiroiditis y exacerbación de enfermedades autoinmunes.

Ribavirina: anemia hemolítica, hiperuricemia, decaimiento general, insuficiencia cardíaca y confusión en pacientes cirróticos.

La mayoría de los efectos son reversibles con la disminución de la dosis por períodos cortos de tiempo. Sin embargo, en la mayoría de los estudios entre 92% y 96 % de los pacientes en recaída completaron el tratamiento y el seguimiento y de 68% a 88 % de los pacientes nuevos también lo hicieron. En el primer grupo se presentaron eventos adversos serios en 10% y en el segundo en 17%. Los eventos adversos más importantes fueron: cardiovasculares (0,9%), psiquiátricos (1,1%), gastrointestinales (0,6%), respiratorios 0,4%) y cutáneos (0,1%).

Los interferones están contraindicados, o deben utilizarse con suma precaución, en pacientes con citopenias significativas, depresión o trastornos psiquiátricos, falla cardiaca, diabetes no controlada, convulsiones o enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis, la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Por su parte, la ribavirina está contraindicada en casos de anemia, falla cardiaca descompensada e insuficiencia renal crónica. Como es claramente teratogénica no debe utilizarse en el embarazo y debe evitarse el embarazo durante seis meses después de terminar el tratamiento.

Conclusiones

Aunque la monoterapia con los interferones ha representado un gran avance en el tratamiento de la hepatitis C, la terapia combinada asociada a la ribavirina es más efectiva para la obtención de respuesta sostenida con desaparición definitiva del ARN-VHC. La adición de ribavirina no representa un aumento significativo de los efectos adversos comparados con la monoterapia con interferón, aunque algunos efectos adversos leves como el prurito, la disnea, el brote cutáneo y la anorexia, se observan más frecuentemente con la combinación.

La anemia hemolítica y la hiperuricemia son consecuencia directa de la ribavirina y pueden controlarse fácilmente con la disminución temporal de las dosis; en los casos de suspensión definitiva del tratamiento, la causa más frecuentemente fue la depresión.

Los estudios de costo/beneficio han demostrado claramente el beneficio obtenido en términos de calidad de vida, años de vida ganados y ahorro en términos de menor inversión en salud en los pacientes tratados, comparados con los no tratados.

Por primera vez en muchos años; se está hablando de “curación”, con base en los estudios de seguimiento por más de 10 años realizados en pacientes con respuesta sostenida a la monoterapia o a la terapia combinada. En el futuro cercano será posible mejorar en forma sustancial la respuesta sostenida utilizando dosis mayores, más frecuentes y que incluyan la inducción por periodos variables de tiempo. La introducción de nuevos antivirales en combinación con los tratamientos actuales será, sin duda, la medida más importante en la terapia de la hepatitis C en las próximas décadas.

Lecturas recomendadas

1. National Institutes of Health. National Institutes of Health Consensus Development Conference Panel statement: management of hepatitis C. Hepatology. 1997; 26(suppl 1): 2S-10S.
2. Poynard T, Leroy V. Cohard M et al. Meta-analysis of interferon-randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology. 1996; 24: 778-789.
3. Schalm SW, Hansen BE, Chemello L et al. Ribavirin enhances the efficacy but no the effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centers. J Hepatology. 1997; 26: 961-966.
4. Lai MY, Kao JH, Yang PM, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1996; 111: 1307-1312.
5. Davis GL, Lau JY, et al. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C. Hepatology. 1997; 26: 122s-127s.
6. Reichard O, Foberg U, Fryden A, et al. High sustained response rate and clearance of viremia in chronic hepatitis C after treatment with interferon a-2b for 60 weeks. Hepatology. 1994; 19: 280-285.
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8. Lampertico P, Rumi M, Romeo R et al. A Multicenter Randomized Controlled Trial of Recombinant alfa-2b in Patients with Acute Transfusion-associated Hepatitis C. Hepatology. 1994; 19: 19-22.
9. McHutchison JG, Poynard T et al. Combination Therapy With Interferon Plus Ribavirin for the Initial Treatment of Chronic Hepatitis C. Seminars in Liver Disease. 1999; 19, Suppl. 1: 57-65.
10. Poynard T, Marcellini P, Lee S, et al. Randomised trial of interferon alpha-2b and ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha–2b plus placebo for 48 weeks for the treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet. 1998; 352: 1426-1432.D
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12. Foster GR, Goldin RD and Thomas HC. Chronic Hepatitis C Virus Infection Causes a Significant Reduction in Quality of Life in the absence of Cirrhosis. Hepatology. 1998; 27: 209-12.
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